Actieve ingrediënten: Exenatide
Bydureon 2 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
BYDUREON 2 MG POEDER EN OPLOSMIDDEL VOOR INJECTEERBARE SUSPENSIE MET LANGDURIGE AFGIFTE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke injectieflacon bevat 2 mg exenatide.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Poeder met verlengde afgifte en oplosmiddel voor suspensie voor injectie.
Poeder: Wit tot gebroken wit poeder.
Oplosmiddel: heldere, kleurloze lichtgele tot lichtbruine oplossing.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Bydureon is geïndiceerd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus in combinatie met:
• Metformine
• Sulfonylureum
• Thiazolidinedion
• Metformine en sulfonylureum
• Metformine en thiazolidinedion
bij volwassen patiënten die geen adequate glykemische controle hebben bereikt met de maximaal verdraagbare dosis van deze orale therapieën.
04.2 Dosering en wijze van toediening -
Dosering
De aanbevolen dosering is 2 mg exenatide eenmaal per week.
Patiënten die overschakelen van exenatide met directe afgifte (Byetta) naar exenatide met verlengde afgifte (Bydureon) kunnen voorbijgaande verhogingen van de bloedglucoseconcentraties ervaren, die over het algemeen verbeteren binnen de eerste twee weken na het starten van de behandeling.
Wanneer exenatide met verlengde afgifte wordt toegevoegd aan bestaande metformine- en/of een thiazolidinediontherapie, kan de doorlopende dosis metformine en/of thiazolidinedion worden gehandhaafd. Wanneer exenatide met verlengde afgifte wordt toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat, moet een verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Exenatide met verlengde afgifte moet eenmaal per week worden toegediend, elke week op dezelfde dag. De dag van wekelijkse toediening kan indien nodig worden gewijzigd, zolang de volgende dosis tenminste één dag later (24 uur) wordt toegediend. Exenatide met verlengde afgifte kan op elk moment van de dag worden toegediend, ongeacht de maaltijden.
Als een dosis wordt gemist, moet deze zo snel mogelijk worden toegediend. Voor de volgende injectie kunnen patiënten teruggaan naar de door hen gekozen injectiedag, maar er mag binnen 24 uur maar één injectie worden gegeven.
Het gebruik van exenatide met verlengde afgifte vereist geen aanvullende zelfcontrole van de bloedglucosespiegels, maar zelfcontrole van de bloedglucosespiegels kan nodig zijn om de dosis van het sulfonylureumderivaat aan te passen.
Als een andere glucoseverlagende behandeling wordt gestart na stopzetting van exenatide met verlengde afgifte, moet aandacht worden besteed aan exenatide met verlengde afgifte met verlengde afgifte (zie rubriek 5.2).
Speciale populaties
Bejaarden
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig op basis van leeftijd, maar aangezien de nierfunctie over het algemeen afneemt met de leeftijd, moet rekening worden gehouden met de nierfunctie van de patiënt (zie patiënten met een nierfunctiestoornis). Klinische ervaring bij patiënten ouder dan 75 jaar is zeer beperkt (zie rubriek 5.2).
Nierschade
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min). Klinische ervaring bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min) is zeer beperkt (zie rubriek 5.2) Exenatide met verlengde afgifte wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.
Exenatide met verlengde afgifte wordt niet aanbevolen bij patiënten met nierziekte in het eindstadium of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
leverfunctiestoornis
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van exenatide met verlengde afgifte bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Exenatide met verlengde afgifte is bedoeld voor zelftoediening door de patiënt.Elke kit is bedoeld voor gebruik door één persoon en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Alvorens te beginnen met de behandeling met exenatide met verlengde afgifte, wordt sterk aanbevolen dat patiënten en niet-beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden geïnstrueerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De "Gebruiksaanwijzing" die bij de verpakking is gevoegd, moet zorgvuldig worden opgevolgd.
Elke dosis moet worden toegediend via subcutane injectie in de buik, dij of bovenrug van de armen onmiddellijk na suspensie van het poeder in het oplosmiddel.
Voor instructies over het opschorten van het geneesmiddel vóór toediening, zie rubriek 6.6 en "Instructies voor de gebruiker".
04.3 Contra-indicaties -
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Exenatide met verlengde afgifte mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1 diabetes mellitus of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Exenatide met verlengde afgifte mag niet worden toegediend via intraveneuze of intramusculaire injectie.
Nierschade
Bij patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, veroorzaakten enkelvoudige doses exenatide met onmiddellijke afgifte een toename van de frequentie en ernst van gastro-intestinale bijwerkingen; daarom wordt exenatide met verlengde afgifte niet aanbevolen bij patiënten met nierziekte in het eindstadium of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring
Er zijn soms gevallen van nierfunctiestoornis geweest met exenatide, waaronder verhoogd creatinine, nierfunctiestoornis, verergering van chronisch nierfalen en acuut nierfalen, waarbij soms hemodialyse nodig was. Sommige van deze voorvallen traden op bij patiënten die voorvallen hadden die de hydratatiestatus konden veranderen, waaronder misselijkheid, braken en/of diarree en/of die werden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de hydratatiestatus/nierfunctie verslechteren. Gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen omvatten angiotensineconverterende enzymremmers, angiotensine II-antagonisten, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen en diuretica stopzetting van de middelen die mogelijk verantwoordelijk zijn voor deze voorvallen, waaronder exenatide.
Ernstige gastro-intestinale ziekte
Exenatide met verlengde afgifte is niet onderzocht bij patiënten met ernstige gastro-intestinale aandoeningen, waaronder gastroparese. Het gebruik ervan wordt vaak geassocieerd met gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken en diarree. Daarom wordt het gebruik van exenatide met verlengde afgifte niet aanbevolen bij patiënten met ernstige gastro-intestinale aandoeningen.
Acute ontsteking aan de alvleesklier
Het gebruik van GLP-1-receptoragonisten is in verband gebracht met het risico op het ontwikkelen van acute pancreatitis Gevallen van acute pancreatitis zijn spontaan gemeld met exenatide met verlengde afgifte Het verdwijnen van pancreatitis is waargenomen bij ondersteunende behandeling, maar is gemeld zeer zelden gevallen van necrotiserende of hemorragische pancreatitis en/of overlijden zijn gemeld Patiënten moeten worden geïnformeerd over het kenmerkende symptoom van acute pancreatitis: ernstige en aanhoudende buikpijn Als pancreatitis wordt vermoed, moet exenatide met verlengde afgifte worden stopgezet als acute pancreatitis is bevestigd , mag de behandeling met exenatide met verlengde afgifte niet worden hervat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis.
Geneesmiddelen die tegelijkertijd worden gebruikt
Het gebruik van exenatide met verlengde afgifte in combinatie met insuline, D-fenylalaninederivaten (meglitiniden), alfa-glucosidaseremmers, dipeptidylpeptidase-4-remmers of andere GLP-1-receptoragonisten is niet onderzocht. Het gebruik van exenatide met verlengde afgifte in combinatie met exenatide met onmiddellijke afgifte is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen.
Interacties met warfarine
Gevallen van verhoogde INR (International Normalised Ratio), soms geassocieerd met bloedingen, zijn spontaan gemeld bij gelijktijdig gebruik van warfarine en exenatide (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie
Wanneer exenatide met verlengde afgifte werd gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat in klinische onderzoeken, is het risico op hypoglykemie verhoogd. Bovendien hadden in klinische onderzoeken patiënten met een lichte nierfunctiestoornis die behandeld werden in combinatie met een sulfonylureumderivaat een verhoogde incidentie van hypoglykemie in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Om het risico op hypoglykemie geassocieerd met het gebruik van een sulfonylureumderivaat te verminderen, moet een verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat worden overwogen.
Snel afvallen
Snel gewichtsverlies > 1,5 kg per week is waargenomen bij patiënten die met exenatide werden behandeld. Gewichtsverlies van deze omvang kan schadelijke gevolgen hebben. Patiënten met snel gewichtsverlies moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van cholelithiasis.
Stopzetting van de behandeling
Na stopzetting kan het effect van exenatide met verlengde afgifte aanhouden als de plasmaspiegels van exenatide gedurende 10 weken afnemen.De keuze van andere geneesmiddelen en de keuze van de dosis moeten dienovereenkomstig worden overwogen, aangezien bijwerkingen kunnen aanhouden en de werkzaamheid kan aanhouden, bij ten minste gedeeltelijk, totdat de exenatidespiegels dalen.
Hulpstoffen
Natriumgehalte: Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dwz het is in wezen "natriumvrij".
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
sulfonylureumderivaten
De dosis van een sulfonylureumderivaat moet mogelijk worden aangepast vanwege het verhoogde risico op hypoglykemie geassocieerd met behandeling met sulfonylureumderivaten (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Maaglediging
De resultaten van een onderzoek waarbij paracetamol als marker voor maaglediging werd gebruikt, suggereren dat het effect van exenatide met verlengde afgifte op het vertragen van de maaglediging gering is en naar verwachting geen klinisch significante vermindering van de snelheid en mate van geneesmiddelabsorptie veroorzaakt. Daarom zijn er geen dosisaanpassingen nodig voor geneesmiddelen die gevoelig zijn voor vertraagde maaglediging.
Wanneer, na 14 weken exenatidebehandeling met verlengde afgifte, 1000 mg paracetamoltabletten werden toegediend, ongeacht maaltijden, werden geen significante veranderingen in paracetamol AUC waargenomen in vergelijking met de controleperiode 16% (nuchter) en 5% (na eten) en tmax nam toe van ongeveer 1 uur in de controleperiode tot 1,4 uur (nuchter) en 1,3 uur (gevoed).
De volgende interactiestudies zijn uitgevoerd met exenatide met directe afgifte 10 mcg maar niet met exenatide met verlengde afgifte:
Warfarine
Wanneer warfarine 35 minuten na exenatide met onmiddellijke afgifte werd toegediend, werd een vertraging in de tmax van ongeveer 2 uur waargenomen. Er werden geen klinisch significante effecten op de Cmax of AUC waargenomen Een verhoogde INR-waarde is spontaan gemeld bij gelijktijdig gebruik van warfarine en exenatide met verlengde afgifte De INR moet worden gecontroleerd bij de start van de behandeling met exenatide verlengde afgifte bij patiënten die warfarine en/of cumarinederivaten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Hydroxymethylglutaryl-co-enzym A (HMG CoA)-reductaseremmers
De AUC en Cmax van lovastatine daalden met respectievelijk ongeveer 40% en 28%, en de tmax werd met ongeveer 4 uur vertraagd wanneer exenatide met onmiddellijke afgifte werd toegediend in combinatie met een enkele dosis lovastatine (40 mg) in vergelijking met alleen lovastatine. 30 weken durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met exenatide met onmiddellijke afgifte, gelijktijdig gebruik van exenatide met HMG-CoA-reductaseremmers ging niet gepaard met een overeenkomstige verandering in lipidenprofiel (zie paragraaf 5.1). Er is geen vooraf bepaalde dosisaanpassing vereist; lipidenprofielen moeten echter op de juiste manier worden gecontroleerd.
Digoxine en lisinopril
In interactiestudies naar het effect van exenatide met onmiddellijke afgifte op digoxine en lisinopril werden geen klinisch relevante effecten op de Cmax of AUC waargenomen; er werd echter een vertraging in de tmax van ongeveer 2 uur waargenomen.
Ethinylestradiol en levonorgestrel
Toediening van een gecombineerd oraal anticonceptivum (30 microgram ethinylestradiol plus 150 microgram levonorgestrel) één uur voor exenatide met onmiddellijke afgifte veranderde de AUC, Cmax of Cmin van ethinylestradiol of levonorgestrel niet. Toediening van het gecombineerde orale anticonceptivum 35 minuten na exenatide veranderde de AUC niet, maar resulteerde in een verlaging van 45% van de Cmax van ethinylestradiol en een verlaging van 27-41% van de Cmax van levonorgestrel en een vertraging van 2-4 uur in de tmax als gevolg van een langzamere maaglediging De verlaging van de Cmax is van beperkte klinische relevantie en er is geen dosisaanpassing nodig voor orale anticonceptiva.
Pediatrische populatie
Interactiestudies met exenatide zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vanwege de lange eliminatieperiode van exenatide met verlengde afgifte, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met exenatide met verlengde afgifte. Exenatide met verlengde afgifte moet ten minste 3 maanden vóór de geplande zwangerschap worden stopgezet.
Zwangerschap
Gegevens over het gebruik van exenatide met verlengde afgifte bij zwangere vrouwen zijn niet toereikend Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3. Het potentiële risico voor mensen is niet bekend. Exenatide met verlengde afgifte dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en de gebruik van insuline wordt aanbevolen.
Voedertijd
Het is niet bekend of exenatide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Exenatide met verlengde afgifte mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken bij mensen uitgevoerd.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Exenatide met verlengde afgifte heeft geringe effecten op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. Wanneer exenatide met verlengde afgifte wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, moeten patiënten worden geadviseerd de nodige voorzorgsmaatregelen te nemen om het optreden van een hypoglykemische reactie te voorkomen tijdens het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
04.8 Bijwerkingen -
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen waren voornamelijk gastro-intestinaal (misselijkheid, de meest voorkomende en geassocieerde reactie bij aanvang van de behandeling en verminderd bij voortzetting van de therapie, en diarree) injectieplaats (jeuk, knobbeltjes, erytheem), hypoglykemie (met een sulfonylureumderivaat) en hoofdpijn . De meeste bijwerkingen die verband houden met het gebruik van exenatide met verlengde afgifte waren licht tot matig van intensiteit.
Sinds exenatide met onmiddellijke afgifte op de markt is, is acute pancreatitis gemeld met een onbekende frequentie en is soms acuut nierfalen gemeld (zie rubriek 4.4).
Overzichtstabel met bijwerkingen
De frequentie van bijwerkingen met verlengde afgifte geïdentificeerd uit klinische onderzoeken en spontane meldingen (niet waargenomen in klinische onderzoeken, frequentie niet bekend) is hieronder samengevat in tabel 1.
De gegevensbron van de klinische onderzoeken met exenatide omvat 18 placebogecontroleerde klinische onderzoeken, 21 actief gecontroleerde en 2 open-label klinische onderzoeken.Achtergrondtherapieën omvatten dieet en lichaamsbeweging, metformine, een sulfonylureumderivaat, een thiazolidinedion of een combinatie van orale hypoglycemische geneesmiddelen.
Reacties worden hieronder vermeld onder MedDRA-termen op basis van systeem/orgaanklasse en absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1 / 10), vaak (≥1 / 100,
Tabel 1: Bijwerkingen van exenatide met verlengde afgifte geïdentificeerd in klinische onderzoeken en spontane meldingen
¹ Incidentie gebaseerd op voltooide langetermijnonderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid met exenatide met verlengde afgifte totaal n = 2868 (patiënten behandeld met sulfonylureumderivaat n = 1002).
² Incidentie gebaseerd op spontane rapportagegegevens met exenatide met verlengde afgifte (noemer onbekend).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hypoglykemie
De incidentie van hypoglykemie was verhoogd wanneer exenatide met verlengde afgifte werd gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat (24,0% versus 5,4%) (zie rubriek 4.4). Om het risico op hypoglykemie geassocieerd met het gebruik van een sulfonylureumderivaat te verminderen, kan een dosisverlaging van het sulfonylureumderivaat worden overwogen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Exenatide met verlengde afgifte werd geassocieerd met een significant lagere incidentie van hypoglykemische episodes vergeleken met basale insuline bij patiënten die ook metformine kregen (3% versus 19%) en ook bij patiënten die sulfonylureum-geassocieerde metforminetherapie krijgen (20% versus 42%).
In de 11 onderzoeken met exenatide met verlengde afgifte waren de meeste episodes (99,9% n = 649) van hypoglykemie gering en verdwenen ze na orale toediening van koolhydraten. Slechts één patiënt meldde een ernstige hypoglykemische episode omdat hij een lage bloedglucosewaarde (2,2 mmol/L) had en hulp nodig had bij een orale koolhydraatbehandeling die het voorval oploste.
Misselijkheid
De meest gemelde bijwerking was misselijkheid. Bij patiënten die werden behandeld met exenatide met verlengde afgifte, rapporteerde 20% over het algemeen ten minste één episode van misselijkheid, vergeleken met 34% van de patiënten die werden behandeld met exenatide met onmiddellijke afgifte. De meeste episodes van misselijkheid waren licht tot matig. Bij voortzetting van de therapie nam de frequentie af bij de meeste patiënten die aanvankelijk misselijkheid hadden.
De incidentie van stopzetting als gevolg van bijwerkingen tijdens de 30 weken durende gecontroleerde klinische studie was 6% bij patiënten behandeld met exenatide met verlengde afgifte, 5% bij patiënten behandeld met exenatide met onmiddellijke afgifte. misselijkheid en braken Stopzetting wegens misselijkheid of braken was
Reacties op de injectieplaats
Tijdens de 6 maanden van de gecontroleerde fase van de onderzoeken werden reacties op de injectieplaats vaker gemeld bij patiënten die werden behandeld met exenatide met verlengde afgifte dan bij patiënten die werden behandeld met een vergelijkingsmiddel (16% versus het bereik 2-7%). Deze reacties op de injectieplaats waren over het algemeen mild en leidden normaal gesproken niet tot terugtrekking uit onderzoeken. Patiënten kunnen worden behandeld om de symptomen te verlichten terwijl de behandeling wordt voortgezet. Voor volgende injecties moet elke week een andere injectieplaats worden gebruikt. Tijdens postmarketingervaring zijn gevallen van abces en cellulitis op de injectieplaats gemeld.
Kleine subcutane knobbeltjes op de injectieplaats zijn zeer vaak waargenomen in klinische onderzoeken, in overeenstemming met de bekende eigenschappen van formuleringen van poly (D, L-lactide-co-glycolide) polymeerparels. De meeste individuele knobbeltjes waren asymptomatisch, interfereerden niet met deelname aan de studie en verdwenen binnen 4-8 weken.
immunogeniciteit
In overeenstemming met de potentiële immunogeniciteit van eiwit- en peptidegeneesmiddelen, kunnen patiënten anti-exenatide-antilichamen ontwikkelen na behandeling met exenatide met verlengde afgifte. Bij de meeste patiënten die antilichamen ontwikkelen, neemt de antilichaamtiter in de loop van de tijd af.
De aanwezigheid van antilichamen (hoge of lage titer) is niet voorspellend voor de bloedglucoseregulatie voor een individuele patiënt.
In klinische onderzoeken met exenatide met verlengde afgifte had ongeveer 45% van de patiënten aan het einde van het onderzoek een lage anti-exenatide-antilichaamtiter. Het totale percentage patiënten met antilichaampositiviteit was consistent in alle klinische onderzoeken. Over het algemeen was het niveau van glykemische controle (HbA1c) vergelijkbaar met dat bij patiënten zonder antilichaamrespons. In fase 3-onderzoeken had gemiddeld 12% van de patiënten een hogere antilichaamtiter. In sommige hiervan was de glykemische respons op exenatide met verlengde afgifte afwezig aan het einde van de gecontroleerde periode van de onderzoeken; 2,6% van de patiënten vertoonde geen verbetering van de bloedglucose met hogere antilichaamtiters, terwijl 1,6% geen verbetering liet zien met antilichaam-negatief.
Patiënten die anti-exenatide-antilichamen hebben ontwikkeld, hebben over het algemeen meer reacties op de injectieplaats (bijvoorbeeld: roodheid van de huid en jeuk), maar ervaren aan de andere kant bijwerkingen van vergelijkbare incidentie en soort als patiënten die niet ontwikkelde anti-exenatide-antilichamen.
Voor patiënten die werden behandeld met exenatide met verlengde afgifte was de incidentie van potentieel immunogene reacties op de injectieplaats (meestal pruritus met of zonder erytheem) tijdens het 30 weken durende onderzoek en de twee 26 weken durende onderzoeken ongeveer 9% Deze reacties werden waargenomen minder vaak bij antilichaam-negatieve patiënten (4%) dan bij antilichaam-positieve patiënten (13%), met een hogere incidentie bij patiënten met een hogere antilichaamtiter.
Onderzoek van antilichaam-positieve monsters toonde geen significante kruisreactiviteit met vergelijkbare endogene peptiden (glucagon of GLP-1).
Snel afvallen
In een klinisch onderzoek van 30 weken ondervond ongeveer 3% van de patiënten (n = 4/148) die werden behandeld met exenatide met verlengde afgifte, ten minste één periode van snel gewichtsverlies (het verlies van lichaamsgewicht dat werd gedetecteerd tussen 2 opeenvolgende controles in het onderzoek). groter was dan 1,5 kg/week).
Verhoogde hartslag
In gepoolde klinische onderzoeken met exenatide met verlengde afgifte werd een gemiddelde verhoging van de hartslag (HR) van 2,6 slagen per minuut (bpm) ten opzichte van de uitgangswaarde (74 bpm) waargenomen. Vijftien procent van de patiënten die werden behandeld met exenatide met verlengde afgifte had een gemiddelde verhoging van de HR van ≥10 bpm; ongeveer 5% tot 10% van de proefpersonen in de andere behandelingsgroepen had een gemiddelde verhoging van de HR 10 bpm.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem op het adres www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
De effecten van een overdosis exenatide (gebaseerd op klinische onderzoeken met exenatide met onmiddellijke afgifte) omvatten ernstige misselijkheid, ernstig braken en snelle daling van de bloedglucose. In het geval van een overdosis dient een geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart, afhankelijk van de klinische tekenen en symptomen die de patiënt ervaart.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, andere hypoglykemieën, met uitzondering van insulines.
ATC-code: A10BX04.
Werkingsmechanisme
Exenatide is een glucagon-achtige-peptide-1 (GLP-1) receptoragonist die talrijke antihyperglycemische werkingen van glucagon-achtige-peptide-1 (GLP-1) vertoont. De aminozuursequentie van exenatide overlapt gedeeltelijk die van humaan GLP-1. Exenatide toonde in vitro om te binden aan de menselijke GLP-1-receptor en deze te activeren met een werkingsmechanisme dat wordt gemedieerd door cyclisch AMP en/of andere intracellulaire signaalroutes.
Exenatide verhoogt de insulinesecretie door bètacellen van de pancreas op een glucoseafhankelijke manier. Naarmate de bloedsuikerspiegel daalt, vertraagt de secretie van insuline. Wanneer exenatide werd gebruikt in combinatie met metformine en/of thiazolidinedion, werd er geen toename van de incidentie van hypoglykemie waargenomen in vergelijking met placebo in combinatie met metformine en/of thiazolidinedion, dit kan te wijten zijn aan dit glucoseafhankelijke insulinotrope mechanisme (zie paragraaf 4.4) .
Exenatide onderdrukt de glucagonsecretie waarvan bekend is dat deze ongepast verhoogd is bij patiënten met diabetes type 2. Lagere glucagonconcentraties resulteren in een verminderde leverglucoseoutput. Exenatide verandert echter de normale glucagonrespons en andere hormonale reacties op hypoglykemie niet.
Exenatide vertraagt de maaglediging en vermindert bijgevolg de snelheid waarmee de met de maaltijd ingebrachte glucose in de bloedsomloop komt.
Het is aangetoond dat toediening van exenatide de voedselinname vermindert als gevolg van verminderde eetlust en toegenomen verzadiging.
Farmacodynamische effecten
Exenatide verbetert de glykemische controle door zijn langdurige effecten op vasten en postprandiale bloedglucoseverlaging bij patiënten met diabetes type 2. In tegenstelling tot endogene GLP-1 heeft exenatide met verlengde afgifte bij mannen een farmacokinetisch en farmacodynamisch profiel dat geschikt is voor toediening eenmaal per week.
Een farmacodynamische studie met exenatide heeft bij patiënten met diabetes type 2 (n=13) een herstel van de eerste fase van insulinesecretie en een verbetering van de tweede fase van insulinesecretie aangetoond als reactie op de toediening van een intraveneuze bolus glucose.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De resultaten van de klinische langetermijnstudies met exenatide met verlengde afgifte worden hieronder weergegeven; bij deze onderzoeken waren 1628 proefpersonen betrokken (804 behandeld met exenatide met verlengde afgifte), 54% mannen en 46% vrouwen, 281 proefpersonen (141 behandeld met exenatide met verlengde afgifte) waren ≥65 jaar oud.
Glycemische controle
In twee onderzoeken werd exenatide met verlengde afgifte 2 mg eenmaal per week vergeleken met exenatide met onmiddellijke afgifte 5 mcg tweemaal daags gedurende 4 weken gevolgd door exenatide met onmiddellijke afgifte 10 mcg tweemaal daags. Eén onderzoek duurde 24 weken (n = 252) en het andere onderzoek duurde 30 weken (n = 295) en werd gevolgd door een open-label verlengingsfase waarin alle patiënten eenmaal per week werden behandeld met 2 mg exenatide met verlengde afgifte eenmaal per week gedurende extra 22 weken (n = 243) In beide onderzoeken waren in beide behandelgroepen al bij de eerste HbA1c-meting (na 4 of 6 weken) na de start van de behandeling verlagingen van HbA1c zichtbaar in beide behandelgroepen.
Exenatide met verlengde afgifte resulteerde in een statistisch significante verlaging van HbA1c in vergelijking met patiënten die exenatide met onmiddellijke afgifte kregen (tabel 2).
In beide onderzoeken werd een klinisch relevant effect op HbA1c waargenomen bij zowel patiënten met verlengde afgifte als tweemaal daags met exenatide behandelde patiënten, ongeacht de achtergrondtherapie met antidiabetica.
Meer patiënten behandeld met exenatide met verlengde afgifte dan patiënten behandeld met exenatide met onmiddellijke afgifte bereikten een verlaging van HbA1c ≤7% of
Zowel met exenatide behandelde patiënten met verlengde afgifte als met exenatide met onmiddellijke afgifte bereikten een afname van het lichaamsgewicht vanaf baseline, hoewel de verschillen tussen de twee behandelingsarmen niet significant waren.
Verdere verlagingen van HbA1c en aanhoudende gewichtsafname in de loop van de tijd werden waargenomen gedurende ten minste 52 weken bij patiënten die zowel de 30 weken durende gecontroleerde studie als de ongecontroleerde verlengingsstudie hadden voltooid. Evalueerbare patiënten die overschakelden van exenatide op exenatide met verlengde afgifte (n = 121 ) bereikten dezelfde verbetering in HbA1c van -2,0% aan het einde van 22 weken verlenging vanaf baseline als patiënten die 52 weken met exenatide met verlengde afgifte werden behandeld.
Tabel 2: Resultaten van twee onderzoeken met exenatide met verlengde afgifte versus exenatide met onmiddellijke afgifte in combinatie met alleen dieet en lichaamsbeweging, metformine en/of sulfonylureumderivaat en metformine en/of thiazolidinedion (intent to treat patiëntmonster)
ES = standaardfout, CI = betrouwbaarheidsinterval, * p
Er is een 26 weken durend onderzoek uitgevoerd waarin 2 mg exenatide met verlengde afgifte werd vergeleken met eenmaal daags insuline glargine. Exenatide met verlengde afgifte vertoonde een grotere variatie in HbA1c dan insuline glargine. Vergeleken met behandeling met insulineglargine, verminderde behandeling met exenatide met verlengde afgifte significant het gemiddelde lichaamsgewicht en ging het gepaard met minder hypoglykemische voorvallen (Tabel 3).
Tabel 3: Resultaten van een 26 weken durende studie van exenatide met verlengde afgifte versus insuline glargine in combinatie met alleen metformine of metformine en sulfonylureumderivaat (intent to treat patiëntmonster)
ES = standaardfout, CI = betrouwbaarheidsinterval, * p
¹ Insuline glargine werd gemeten bij de beoogde glucoseconcentratie van 4,0-5,5 mmol/l (72-100 mg/dl) De gemiddelde insuline glarginedosis aan het begin van de behandeling was 10,1 IE/dag met verhogingen tot 31,1 IE/dag voor patiënten die worden behandeld met insuline glargine.
De resultaten in week 156 waren consistent met die eerder gerapporteerd in het tussentijdse rapport in week 26. Behandeling met exenatide met verlengde afgifte verbeterde aanhoudend en significant de glykemische controle en gewichtsbeheersing, vergeleken met behandeling met insuline glargine. De veiligheidsresultaten na 156 weken waren consistent met die gerapporteerd na 26 weken.
In een 26 weken durende dubbelblinde studie werd exenatide met verlengde afgifte vergeleken met maximale dagelijkse doses sitagliptine en pioglitazon bij proefpersonen die ook metformine gebruikten. Alle behandelingsgroepen hadden een significante verlaging van HbA1 vanaf baseline Exenatide met verlengde afgifte toonde superioriteit in termen van verandering in HbA1c vanaf baseline ten opzichte van zowel sitagliptine als pioglitazon.
Exenatide met verlengde afgifte vertoonde een significant grotere afname van het lichaamsgewicht dan sitagliptine. Patiënten die met pioglitazon werden behandeld, hadden een toename in lichaamsgewicht (tabel 4).
Tabel 4: Resultaten van een 26 weken durende studie van exenatide met verlengde afgifte versus sitagliptine e versus pioglitazon in combinatie met metformine (intentie om patiëntmonster te behandelen)
ES = standaardfout, CI = betrouwbaarheidsinterval, * p
Lichaamsgewicht
In alle onderzoeken naar exenatide met verlengde afgifte werd een afname van het lichaamsgewicht ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen. Deze afname van het lichaamsgewicht werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met exenatide met verlengde afgifte, ongeacht of misselijkheid optrad, hoewel de afname groter was in de misselijkheidsgroep (gemiddelde afname van -2,9 kg tot -5,2 kg). kg in aanwezigheid van misselijkheid vergeleken met een gemiddelde vermindering van -2,2 kg naar -2,9 kg zonder misselijkheid).
Het percentage patiënten dat zowel een afname in lichaamsgewicht als HbA1c had, varieerde van 70 tot 79% (het percentage patiënten met een afname van HbA1c varieerde van 88% tot 96%).
Plasma/serum bloedglucose
Behandeling met exenatide met verlengde afgifte resulteerde in significante verlagingen in nuchtere plasma-/serumglucose, deze verlagingen werden al na 4 weken waargenomen. Verdere verlagingen werden waargenomen in postprandiale concentraties. De verbetering in nuchtere plasma/serumglucose hield 52 weken aan.
Bètacelfunctie
Klinische onderzoeken met exenatide met verlengde afgifte hebben een verbetering van de bètacelfunctie aangetoond, waarbij gebruik is gemaakt van meetmethoden zoals "homeostase model assessment" (HOMA-B). Het effect op de bètacelfunctie hield 52 weken aan.
Bloeddruk
In onderzoeken met exenatide met verlengde afgifte werd een verlaging van de systolische bloeddruk (van 2,9 mmHg tot 4,7 mmHg) waargenomen. In een vergelijkend onderzoek met exenatide met onmiddellijke afgifte na 30 weken, verlaagden zowel exenatide met verlengde afgifte als exenatide met onmiddellijke afgifte de systolische bloeddruk significant vanaf de uitgangswaarde (respectievelijk 4,7 ± 1,1 mmHg en 3,4 ± 1,1 mmHg) en het verschil tussen de behandelingen was niet significant. De verbetering van de bloeddruk hield 52 weken aan.
Nuchtere lipiden
Exenatide met verlengde afgifte vertoonde geen nadelige effecten op lipideparameters.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met exenatide met verlengde afgifte bij een of meer subgroepen van pediatrische patiënten met diabetes mellitus type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
De absorptiekenmerken van exenatide weerspiegelen de kenmerken met aanhoudende afgifte van de formulering met aanhoudende afgifte. Zodra exenatide in de bloedsomloop is opgenomen, wordt het gedistribueerd en geëlimineerd volgens bekende systemische farmacokinetische eigenschappen (zoals beschreven in deze rubriek).
Absorptie
Na wekelijkse toediening van 2 mg exenatide met verlengde afgifte overschreed de gemiddelde exenatideconcentratie de dal-effectieve concentraties (~ 50 pg/ml) in 2 weken met een geleidelijke toename van de gemiddelde plasma-exenatideconcentratie gedurende 6-7 weken. ml werden gehandhaafd, wat aangeeft dat de steady-state is bereikt. Steady-state concentraties van exenatide worden gehandhaafd gedurende het tijdsinterval van een week tussen doses met minimale fluctuatie (van pieken en dalen) vanaf deze gemiddelde therapeutische concentratie.
Verdeling
Het gemiddelde schijnbare distributievolume van exenatide na subcutane toediening van een enkelvoudige dosis exenatide is 28 l.
Biotransformatie en eliminatie
Niet-klinische onderzoeken hebben aangetoond dat exenatide voornamelijk wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie met daaropvolgende proteolytische afbraak. De gemiddelde schijnbare klaring van exenatide is 9 l/u. Deze farmacokinetische kenmerken van exenatide zijn onafhankelijk van de dosis.Ongeveer 10 weken na stopzetting van de behandeling met exenatide met verlengde afgifte daalden de plasmaconcentraties van exenatide tot onder de minimaal detecteerbare concentraties.
Speciale populaties
Nierschade
Farmacokinetische populatieanalyse van patiënten met een nierfunctiestoornis die 2 mg exenatide met verlengde afgifte kregen, geeft aan dat er een toename van de systemische blootstelling kan zijn van respectievelijk ongeveer 74% en 23% (mediane voorspelling in elke groep) bij patiënten met matige (N = 10) en milde (N = 56) nierfunctiestoornis vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (N = 84).
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie. Exenatide wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden; daarom wordt niet verwacht dat leverdisfunctie de plasmaconcentraties van exenatide verandert.
Geslacht, ras en lichaamsgewicht
Geslacht, ras en lichaamsgewicht hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetische eigenschappen van exenatide.
Bejaarden
Gegevens over oudere patiënten zijn beperkt, maar duiden niet op duidelijke veranderingen in de blootstelling aan exenatide met toenemende leeftijd tot ongeveer 75 jaar.
In een farmacokinetisch onderzoek met exenatide met onmiddellijke afgifte bij patiënten met type 2-diabetes, resulteerde toediening van exenatide (10 microgram) in een gemiddelde verhoging van de exenatide-AUC van 36% bij 15 oudere proefpersonen van 75 tot 85 jaar vergeleken met 15 proefpersonen tussen 45 jaar. en 65 jaar waarschijnlijk gerelateerd aan een verminderde nierfunctie in de oudere leeftijdsgroep (zie rubriek 4.2).
Pediatrische populatie
In een farmacokinetische studie met exenatide met onmiddellijke afgifte bij 13 patiënten met type 2-diabetes in de leeftijd van 12 tot 16 jaar, resulteerde toediening van exenatide (5 microgram) als een enkele dosis in iets lagere gemiddelde AUC-waarden (16% lager) en Cmax ( 25% lager) dan die gezien bij volwassen patiënten Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met exenatide met verlengde afgifte bij pediatrische patiënten.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit, uitgevoerd met exenatide met onmiddellijke afgifte of met verlengde afgifte.
In een 104 weken durende carcinogeniteitsstudie met exenatide met verlengde afgifte werd een statistisch significante toename van de incidentie van C-celtumoren van de schildklier (adenoom en/of carcinoom) waargenomen bij ratten bij alle doses (1,4 tot 26 keer de klinische blootstelling bij mensen). met exenatide met verlengde afgifte) De relevantie van deze bevindingen voor mensen is momenteel niet bekend.
Dierstudies met exenatide wezen niet op directe schadelijke effecten op de vruchtbaarheid; hoge doses exenatide veroorzaakten effecten op het skelet en verminderde foetale en neonatale ontwikkeling.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Stof
poly (D,L-lactide-co-glycolide);
sucrose.
oplosmiddel
croscarmellosenatrium;
natriumchloride;
polysorbaat 20;
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat;
dinatriumfosfaat heptahydraat;
water voor injecties.
06.2 Incompatibiliteit "-
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.
06.3 Geldigheidsduur "-
3 jaar.
Na de schorsing
De suspensie moet onmiddellijk na het mengen van het poeder en het oplosmiddel worden geïnjecteerd.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Niet bevriezen.
Voor gebruik is de kit tot 4 weken houdbaar bij een temperatuur onder de 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen licht te beschermen.
Voor de bewaarcondities na het mengen van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
Het poeder is verpakt in een type I glazen injectieflacon van 3 ml afgesloten met een chloorbutylrubber schijfje en een aluminium verzegeling met een plastic flip-off dop.
Het oplosmiddel is verpakt in een type I glazen voorgevulde spuit van 1,5 ml, afgesloten met een broombutylrubberen dop en een rubberen zuiger.
Elke kit voor eenmalig gebruik bevat één injectieflacon met 2 mg exenatide, één voorgevulde spuit met 0,65 ml oplosmiddel, één injectieflaconconnector en twee injectienaalden (één reserve).
Verpakking van 4 kits met een enkele dosis en een multiverpakking met 12 kits met een enkele dosis (3 verpakkingen x 4). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
De patiënt moet worden geadviseerd de naald veilig weg te gooien, met de naald er nog steeds in na elke injectie. De patiënt hoeft geen onderdelen van de wegwerpset te bewaren.
Het oplosmiddel moet vóór gebruik visueel worden geïnspecteerd. Het oplosmiddel mag alleen worden gebruikt als het helder en vrij van deeltjes is. Na suspensie mag het mengsel alleen worden gebruikt als het er wit tot gebroken wit en troebel uitziet.
Exenatide met verlengde afgifte moet onmiddellijk na suspensie van het poeder in het oplosmiddel worden geïnjecteerd.
Exenatide met verlengde afgifte mag niet worden gebruikt als het is ingevroren.
Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
Datum eerste vergunning: 17 juni 2011
Datum van meest recente verlenging: 17 juni 2016
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
februari 2016