Actieve ingrediënten: Trastuzumab
Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Bijsluiters van Herceptin zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Herceptin 150 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
- Herceptin 600 mg oplossing voor injectie in injectieflacon
- Herceptin 600 mg oplossing voor injectie via toedieningshulpmiddel
Waarom wordt Herceptin gebruikt? Waar is het voor?
Herceptin bevat de werkzame stof trastuzumab, een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen binden aan specifieke eiwitten of antigenen. Trastuzumab is ontworpen om selectief te binden aan een antigeen dat humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) wordt genoemd. HER2 is in grote hoeveelheden aanwezig op het oppervlak van sommige kankercellen en stimuleert hun groei. Wanneer Herceptin zich aan HER2 bindt, stopt het de groei van deze cellen en zorgt ervoor dat ze afsterven.
Uw arts kan Herceptin voorschrijven voor de behandeling van borst- en maagkanker als:
- U heeft vroege borstkanker met hoge niveaus van een eiwit genaamd HER2.
- U heeft uitgezaaide borstkanker (borstkanker die ver van de primaire kanker is uitgezaaid) met hoge niveaus van HER2. Herceptin kan worden voorgeschreven in combinatie met de chemotherapiemedicijnen paclitaxel of docetaxel als de eerste behandeling van uitgezaaide borstkanker of het kan alleen worden voorgeschreven als andere behandelingen niet effectief zijn gebleken. Het wordt ook gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die aromataseremmers worden genoemd voor de behandeling van patiënten met hoge niveaus van HER2- en hormoonreceptor-positieve uitgezaaide borstkanker (kanker die gevoelig is voor de aanwezigheid van vrouwelijke geslachtshormonen).
- U heeft uitgezaaide maagkanker met hoge niveaus van HER2, in combinatie met de andere geneesmiddelen tegen kanker capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine.
Contra-indicaties Wanneer Herceptin niet mag worden gebruikt
Gebruik Herceptin niet als:
- u allergisch bent voor trastuzumab, voor muizen (muis) eiwitten of voor één van de andere bestanddelen.
- als u in rust ernstige ademhalingsproblemen heeft als gevolg van kanker of als u zuurstofbehandeling nodig heeft.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Herceptin inneemt
Uw arts zal uw therapie nauwlettend in de gaten houden.
Hartcontroles
Behandeling met alleen Herceptin of met een taxaan kan uw hart beïnvloeden, vooral als u al een "antracycline" heeft gebruikt (taxanen en antracyclines zijn twee andere soorten geneesmiddelen die worden gebruikt om kanker te behandelen). Uw hartfunctie zal daarom eerst worden gecontroleerd. (elke drie maanden) en na (tot twee tot vijf jaar) behandeling met Herceptin Als u tekenen van hartfalen krijgt (dwz het hart pompt uw bloed niet goed rond), moet u mogelijk stoppen met het gebruik van Herceptin.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Herceptin inneemt als:
- hartfalen, coronaire hartziekte, hartklepaandoening (hartgeruis), hoge bloeddruk heeft gehad, geneesmiddelen heeft gebruikt of momenteel neemt om hoge bloeddruk te behandelen.
- een geneesmiddel genaamd doxorubicine of epirubicine heeft gebruikt of momenteel gebruikt (geneesmiddelen voor de behandeling van kanker). Deze geneesmiddelen (of elke andere antracycline) kunnen de hartspier beschadigen en het risico op hartproblemen verhogen wanneer u Herceptin gebruikt.
- u last heeft van kortademigheid, vooral als u momenteel een taxaan gebruikt. Herceptin kan ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken, vooral de eerste keer dat het wordt gegeven. Dit kan ernstiger zijn als u al last heeft van kortademigheid. In zeer zeldzame gevallen zijn patiënten met ernstige ademhalingsmoeilijkheden voorafgaand aan de behandeling overleden toen ze Herceptin kregen.
- ooit andere kankerbehandelingen hebben gekregen.
Als u met Herceptin wordt behandeld in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, zoals paclitaxel, docetaxel, een aromataseremmer, capecitabine, 5-fluorouracil of cisplatine, dient u ook de bijsluiter van deze geneesmiddelen te lezen.
Kinderen en adolescenten
Herceptin wordt niet aanbevolen onder de 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Herceptin veranderen?
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Herceptin uit het lichaam is verwijderd. Daarom moet u uw arts, apotheker of verpleegkundige vertellen dat u Herceptin heeft gebruikt als u binnen 7 maanden na het stoppen van de behandeling met nieuwe geneesmiddelen begint.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap
- Als u zwanger bent, denkt zwanger te zijn of van plan bent zwanger te worden, vertel dit dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel inneemt.
- U moet effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende ten minste 7 maanden na het stoppen van de behandeling.
- Uw arts zal de risico's en voordelen van het gebruik van Herceptin tijdens de zwangerschap met u bespreken In zeldzame gevallen is een afname van het (vruchtwater)vocht rond de zich ontwikkelende baby in de baarmoeder waargenomen bij zwangere vrouwen die met Herceptin werden behandeld. Deze aandoening kan schadelijk zijn voor de baby in de baarmoeder en is in verband gebracht met onvolledige longrijping, wat resulteerde in de dood van de foetus.
Voedertijd
Geef geen borstvoeding tijdens het gebruik van Herceptin en gedurende 7 maanden na de laatste dosis Herceptin, aangezien Herceptin via de moedermelk op de baby kan overgaan Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of Herceptin uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te bedienen zal beïnvloeden. Als u echter symptomen ervaart zoals koude rillingen of koorts, mag u niet autorijden of machines bedienen totdat deze symptomen zijn verdwenen.
Dosering en wijze van gebruik Hoe wordt Herceptin gebruikt: Dosering
Voordat u met de behandeling begint, zal uw arts de hoeveelheid HER2 in uw tumor bepalen. Alleen patiënten met verhoogde HER2-spiegels zullen met Herceptin worden behandeld. Herceptin mag alleen worden gegeven door een arts of verpleegkundige. Uw arts zal de dosering en het behandelingsschema voorschrijven die voor u geschikt zijn. De dosis Herceptin hangt af van uw lichaamsgewicht.
Er zijn twee verschillende soorten (formuleringen) van Herceptin:
- één wordt toegediend via infusie in een ader (intraveneuze infusie)
- de andere wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutane injectie).
Het is belangrijk om het productetiket te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering die door uw arts is voorgeschreven wordt toegediend.De intraveneuze formulering van Herceptin is niet bedoeld voor subcutane toediening en mag alleen via intraveneuze injectie worden toegediend.
De intraveneuze formulering van Herceptin wordt toegediend als een "intraveneuze infusie ("infuus") rechtstreeks in uw aderen. De eerste dosis van uw behandeling wordt gegeven over een periode van 90 minuten en u zult tijdens de toediening door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden geobserveerd voor het geval u een bijwerking. Als de eerste dosis goed wordt verdragen, kunnen volgende doses worden gegeven over een periode van 30 minuten (zie rubriek 2 "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?") Het aantal infusies dat u krijgt, hangt af van uw reactie op de behandeling. Uw arts zal bespreek dit met haar.
Bij patiënten met vroege borstkanker, uitgezaaide borstkanker en uitgezaaide maagkanker wordt Herceptin elke 3 weken toegediend. Herceptin kan ook eenmaal per week worden gegeven voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker.
Om medicatiefouten te voorkomen, is het belangrijk om de etiketten van de injectieflacons te controleren om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat wordt bereid en toegediend Herceptin (trastuzumab) is en niet trastuzumab-emtansine.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Herceptin heeft ingenomen?
Er zijn geen effecten bekend die kunnen worden toegeschreven aan een overdosis Herceptin.
Als u stopt met het gebruik van Herceptin
Stop niet met het innemen van dit medicijn zonder eerst met uw arts te overleggen.Alle doses moeten elke week of elke drie weken op het juiste moment worden ingenomen (afhankelijk van uw doseringsschema).Dit helpt het medicijn optimaal te werken.
Het kan tot 7 maanden duren voordat Herceptin uit het lichaam is verwijderd. Daarom kan uw arts besluiten uw hartfunctie te blijven controleren, zelfs nadat de behandeling is beëindigd.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Herceptin?
Zoals alle geneesmiddelen kan Herceptin bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn en kunnen ziekenhuisopname vereisen.
Reacties zoals koude rillingen, koorts en andere griepachtige symptomen kunnen optreden tijdens de Herceptin-infusie Deze effecten komen zeer vaak voor (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) Andere infusiegerelateerde symptomen zijn: misselijkheid, braken, pijn, toegenomen spiermassa spanning en tremoren, hoofdpijn, duizeligheid, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, hoge of lage bloeddruk, hartritmestoornissen (hartkloppingen, snelle of onregelmatige hartslag), zwelling van het gezicht of de lippen, huiduitslag en gevoel van vermoeidheid. Sommige van deze symptomen kunnen ernstig zijn en sommige patiënten zijn overleden (zie rubriek 2 "Waarschuwingen en voorzorgen").
Deze effecten treden voornamelijk op bij de eerste intraveneuze infusie ('indruppelen' in de ader) en tijdens de eerste paar uur na de start van de infusie. Ze zijn over het algemeen tijdelijk. U wordt gecontroleerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg tijdens de infusie en gedurende ten minste zes uur na het starten van de eerste infusie en gedurende twee uur na het starten van de andere infusies.Als u een reactie ervaart, wordt de infusie vertraagd of gestopt en kunt u een behandeling om de ongewenste effecten tegen te gaan. De infusie kan worden voortgezet nadat de symptomen zijn verbeterd.
Af en toe beginnen de symptomen meer dan zes uur na het starten van de infusie. Als dit bij u gebeurt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Soms kunnen de symptomen verbeteren en later erger worden.
Andere bijwerkingen kunnen op elk moment tijdens de behandeling met Herceptin optreden, niet alleen in verband met een infusie Hartproblemen kunnen soms optreden tijdens de behandeling en soms na beëindiging van de behandeling en kunnen ernstig zijn, waaronder verzwakking van het bloed hartspier die kan leiden tot hartfalen, ontsteking (zwelling, roodheid, warmte en pijn) van het slijmvlies van het hart en hartritmestoornissen. Dit kan leiden tot symptomen zoals:
- kortademigheid (zelfs 's nachts),
- hoest,
- vochtretentie (zwelling) in de benen of armen,
- hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag).
Uw arts zal uw hart tijdens de behandeling regelmatig controleren, maar u moet uw arts onmiddellijk informeren als u een van de bovenstaande symptomen opmerkt.
Als u een van de bovenstaande symptomen ervaart wanneer u klaar bent met de behandeling met Herceptin, moet u uw arts raadplegen en hem/haar informeren over uw eerdere behandeling met Herceptin.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- infecties
- diarree
- constipatie
- brandwonden op de borst (dyspepsie)
- zwakheid
- huiduitslag
- pijn op de borst
- buikpijn
- gewrichtspijn
- laag aantal rode bloedcellen en witte bloedcellen (die helpen bij het bestrijden van infecties) die soms gepaard gaan met koorts
- spierpijn
- conjunctivitis
- overmatig scheuren
- bloedneus
- een loop neus
- haaruitval
- tremor
- opvliegers
- duizeligheid
- nagel problemen
- gewichtsverlies
- verlies van eetlust
- onvermogen om te slapen (slapeloosheid)
- veranderde smaak
- Laag aantal bloedplaatjes
- Gevoelloosheid of tintelingen van de vingers en tenen
- Roodheid, zwelling of blaren in de mond en/of keel
- Pijn, zwelling, roodheid of gevoelloosheid van de handen en/of voeten
Vaak voorkomende bijwerkingen van Herceptin (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- allergische reacties
- droge mond en huid
- keelinfecties
- droge ogen
- blaas- en huidinfecties
- zweten
- Gordelroos
- vermoeidheid en malaise
- sinus ontsteking
- angstig geweest
- ontsteking van de alvleesklier of lever
- depressie
- nieraandoeningen
- veranderingen in denken
- verhoogde spierspanning of spanning (hypertonie)
- astma
- pijn in de armen en/of benen
- longaandoeningen
- jeukende uitslag
- rugpijn
- slaperigheid
- nek pijn
- blauwe plekken
- bot pijn
- aambeien
- acne
- jeuk
- beenkrampen
Soms voorkomende bijwerkingen van Herceptin kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen:
- doofheid
- uitslag met striemen
Zelden voorkomende bijwerkingen van Herceptin: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen:
- zwakheid
- geelzucht
- ontsteking/littekens in de longen
Andere bijwerkingen die zijn gemeld bij het gebruik van Herceptin: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
- afwijkingen of veranderingen in de bloedstolling
- anafylactische reacties
- hoge kaliumspiegels
- zwelling van de hersenen
- zwelling of bloeding achter de ogen
- zwelling van het hartmembraan
- trage hartslag
- schok
- abnormaal hartritme
- ademhalingsproblemen
- ademhalingsfalen
- acute vochtophoping in de longen
- acute vernauwing van de luchtwegen
- abnormale verlaging van het zuurstofgehalte in het bloed
- zwelling van de keel
- moeite met ademhalen bij liggen
- leverbeschadiging/falen
- zwelling van het gezicht, de lippen en de keel
- nierfalen abnormale verlaging van het vochtgehalte rond de baby in de baarmoeder
- falen van de ontwikkeling van de longen in de baarmoeder
- abnormale ontwikkeling van de nieren in de baarmoeder
Sommige van de bijwerkingen die optreden kunnen te wijten zijn aan borstkanker. Als u Herceptin krijgt in combinatie met chemotherapie, kunnen sommige van deze bijwerkingen ook te wijten zijn aan de chemotherapie.
Als u een van de bijwerkingen krijgt, vertel dit dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. bijwerkingen die u kunt helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en het etiket van de injectieflacon na EXP. De uiterste houdbaarheidsdatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
Infusieoplossingen moeten onmiddellijk na verdunning worden gebruikt. Gebruik Herceptin niet als u vóór toediening deeltjes of kleurveranderingen opmerkt.
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Herceptin
- De werkzame stof is trastuzumab.Elke injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab die moet worden opgelost in 7,2 ml water voor injecties.De resulterende oplossing bevat ongeveer 21 mg/ml trastuzumab.
- De andere stoffen in dit middel zijn L-histidinehydrochloride, L-histidine, α-dihydraat, α-trehalose, polysorbaat 20.
Hoe ziet Herceptin er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Herceptin is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie dat wordt geleverd in een glazen injectieflacon die is afgesloten met een rubberen stop en die 150 mg trastuzumab bevat. Het poeder is een witte tot lichtgele gevriesdroogde korrel. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met poeder.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HERCEPTIN 150 MG POEDER VOOR CONCENTRAAT VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab, gehumaniseerd IgG1-monoklonaal antilichaam, geproduceerd door zoogdiercelcultuur (eierstokcellen van de Chinese hamster) in suspensie, gezuiverd door affiniteitschromatografie en ionenuitwisseling, met specifieke procedures voor virale inactivatie en verwijdering.
De gereconstitueerde oplossing van Herceptin bevat 21 mg/ml trastuzumab.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Wit tot lichtgeel gevriesdroogd poeder.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Borstkanker
Gemetastaseerde borstkanker
Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker (MBC):
• als monotherapie voor de behandeling van patiënten die ten minste twee chemotherapieregimes hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte. Eerder toegediende chemotherapie moet ten minste één anthracycline en één taxaan bevatten, tenzij de patiënt voor dergelijke behandelingen ongeschikt is. Hormoonreceptor-positieve patiënten moeten ook niet hebben gereageerd op hormoontherapie, tenzij de patiënt ongeschikt is voor dergelijke behandelingen.
• in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van patiënten die geen chemotherapie hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte en voor wie behandeling met antracyclines niet is geïndiceerd.
• in combinatie met docetaxel voor de behandeling van patiënten die geen chemotherapie hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte.
• in combinatie met een aromataseremmer bij de behandeling van postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve MBC die niet eerder met trastuzumab zijn behandeld.
Borstkanker in een vroeg stadium
Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker (EBC):
• na operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvans) en radiotherapie (indien van toepassing) (zie rubriek 5.1)
• na adjuvante chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide, in combinatie met paclitaxel of docetaxel.
• in combinatie met adjuvante chemotherapie met docetaxel en carboplatine.
• in combinatie met neoadjuvante chemotherapie, gevolgd door adjuvante therapie met Herceptin, bij lokaal gevorderde ziekte (inclusief inflammatoire vorm) of bij tumoren > 2 cm in diameter (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Herceptin mag alleen worden gebruikt bij patiënten met uitgezaaide borstkanker of borstkanker in een vroeg stadium bij wie de tumoren HER2-overexpressie of amplificatie van het HER2-gen vertonen, zoals bepaald door een nauwkeurige en gevalideerde test (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Gemetastaseerde maagkanker
Herceptin in combinatie met capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang HER2-positief die niet eerder een antikankerbehandeling hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte.
Herceptin mag alleen worden gegeven aan patiënten met uitgezaaide maagkanker (MGC) bij wie de tumoren HER2-overexpressie hebben, gedefinieerd als een IHC2+-resultaat en bevestigd door een SISH- of FISH-resultaat, of gedefinieerd als een IHC3+-resultaat. Er moeten nauwkeurige en gevalideerde bepalingsmethoden worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Het meten van de HER2-expressie is verplicht voorafgaand aan de start van de therapie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).De behandeling met Herceptin mag alleen worden gestart door een arts die ervaring heeft met het toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie rubriek 4.4) en mag alleen worden toegediend door een gezondheidswerker .
Het is belangrijk om de etikettering van het geneesmiddel te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneuze of subcutane vaste dosis) aan de patiënt wordt toegediend zoals voorgeschreven. De intraveneuze formulering van Herceptin is niet bedoeld voor subcutane toediening en mag alleen worden toegediend via intraveneuze infusie.
Overschakelen van behandeling met de intraveneuze formulering van Herceptin naar behandeling met de subcutane vorm van Herceptin en vice versa, elke drie weken gegeven (q3w), werd onderzocht in onderzoek MO22982 (zie rubriek 4.8).
Om medicatiefouten te voorkomen, is het belangrijk om de etiketten van de injectieflacons te controleren om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel dat u bereidt en toedient Herceptin (trastuzumab) is en niet Kadcyla (trastuzumab-emtansine).
Dosering
Gemetastaseerde borstkanker
Toediening om de drie weken
De aanbevolen startdosering is 8 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosering met tussenpozen van drie weken is 6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Wekelijkse administratie
De aanbevolen startdosis Herceptin is 4 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen wekelijkse onderhoudsdosering van Herceptin is 2 mg/kg lichaamsgewicht, beginnend één week na de oplaaddosis.
Toediening in combinatie met paclitaxel of docetaxel
In de hoofdonderzoeken (H0648g, M77001) werd paclitaxel of docetaxel toegediend op de dag na de eerste dosis Herceptin (zie de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van paclitaxel of docetaxel voor de dosis) en onmiddellijk na volgende doses Herceptin als de vorige De dosis Herceptin werd goed verdragen.
Toediening in combinatie met een aromataseremmer
In het hoofdonderzoek (BO16216) werden Herceptin en anastrozol vanaf dag 1 toegediend. Er waren geen beperkingen op het tijdstip van toediening van Herceptin en anastrozol (zie de SmPC van anastrozol of andere aromataseremmers voor de dosering).
Borstkanker in een vroeg stadium
Toediening om de drie weken en wekelijks
Wanneer het driemaal per week wordt toegediend, is de aanbevolen initiële oplaaddosis van Herceptin 8 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosering van Herceptin met tussenpozen van drie weken is 6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Bij wekelijkse toediening (aanvankelijke oplaaddosis van 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg eenmaal per week) gelijktijdig met paclitaxel na chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide.
Zie rubriek 5.1 voor dosering van combinatiechemotherapie.
Gemetastaseerde maagkanker
Toediening om de drie weken
De aanbevolen startdosering is 8 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosering met tussenpozen van drie weken is 6 mg/kg lichaamsgewicht, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
Gemetastaseerde borstkanker en borstkanker in een vroeg stadium en uitgezaaide maagkanker
Duur van de behandeling
Patiënten met gemetastaseerde borstkanker of gemetastaseerde maagkanker dienen met Herceptin te worden behandeld totdat ziekteprogressie optreedt. Patiënten met borstkanker in een vroeg stadium dienen met Herceptin te worden behandeld gedurende 1 jaar of totdat een recidief optreedt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Het verlengen van de behandeling bij vroege borstkanker met meer dan een jaar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Doseringsverlaging
In klinische onderzoeken werden geen dosisverlagingen van Herceptin doorgevoerd. Patiënten mogen de behandeling met Herceptin voortzetten tijdens perioden van omkeerbare, door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie, maar moeten tijdens deze periode nauwlettend worden gecontroleerd op complicaties die verband houden met neutropenie. Raadpleeg de SmPC van paclitaxel, docetaxel of de aromataseremmer om de dosering te verlagen of uit te stellen.
Als het percentage linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 10 punten vanaf de uitgangswaarde daalt en onder de 50% daalt, moet de dosering worden opgeschort en moet de LVEF-beoordeling binnen ongeveer 3 weken worden herhaald. Als de LVEF niet verbetert of verder afneemt, of als symptomatisch congestief hartfalen (CHF) optreedt, moet serieus worden overwogen om te stoppen met Herceptin, tenzij de voordelen voor de individuele patiënt opwegen tegen de risico's. Al deze patiënten zullen door een cardioloog moeten worden beoordeeld en in de loop van de tijd moeten worden opgevolgd.
Gemiste doses
Als de patiënt een dosis Herceptin gedurende een week of minder heeft gemist, moet zo snel mogelijk de gebruikelijke onderhoudsdosis Herceptin (wekelijks: 2 mg/kg, elke 3 weken: 6 mg/kg) worden gegeven. Wacht niet op de volgende geplande cyclus. Daaropvolgende onderhoudsdoses Herceptin moeten 7 of 21 dagen later worden toegediend, afhankelijk van het respectievelijke doseringsschema: wekelijks of elke drie weken.
Als de patiënt een dosis Herceptin meer dan een week heeft overgeslagen, moet een nieuwe oplaaddosis Herceptin binnen ongeveer 90 minuten worden gegeven (wekelijkse dosis: 4 mg/kg, elke 3 weken dosis: 8 mg/kg) zodra mogelijk. Daaropvolgende onderhoudsdoses Herceptin (wekelijkse toediening: 2 mg/kg, toediening elke 3 weken: respectievelijk 6 mg/kg) moeten 7 of 21 dagen later worden toegediend, afhankelijk van het respectievelijke doseringsschema: wekelijks of elke drie weken.
bepaalde populaties
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij ouderen en bij personen met nier- of leverdisfunctie. In een populatiefarmacokinetische analyse bleek leeftijd en nierfunctiestoornis de beschikbaarheid van trastuzumab niet te veranderen.
Pediatrische populatie
Er is geen indicatie voor een specifiek gebruik van Herceptin bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
De oplaaddosis Herceptin moet worden toegediend als een intraveneuze infusie van 90 minuten. Niet toedienen als intraveneuze injectie of intraveneuze bolus. De intraveneuze infusie van Herceptin moet worden toegediend door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die zijn opgeleid om anafylaxie te behandelen en in aanwezigheid van noodapparatuur. Patiënten moeten gedurende ten minste zes uur na de start van de eerste infusie en gedurende twee uur na de start van de volgende infusies worden geobserveerd op symptomen, zoals koorts en koude rillingen of andere infusiegerelateerde symptomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8. Deze symptomen kunnen worden gecontroleerd door de infusie te stoppen of de snelheid te verlagen. De infusie kan worden hervat zodra de symptomen zijn verdwenen.
Als de initiële oplaaddosis goed wordt verdragen, kunnen volgende doses worden toegediend als een infusie van 30 minuten.
Voor instructies over reconstitutie van de intraveneuze formulering van Herceptin vóór toediening, zie rubriek 6.6.
04.3 Contra-indicaties
• Bekende overgevoeligheid voor trastuzumab, voor muizeneiwitten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Patiënten met ernstige kortademigheid in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteiten, of patiënten die aanvullende zuurstoftherapie nodig hebben.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de handelsnaam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd (of aangegeven) in het medisch dossier van de patiënt.
De test voor HER2 moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de analytische procedures kan garanderen (zie rubriek 5.1).
Er zijn momenteel geen gegevens uit klinische onderzoeken over herbehandeling van patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Herceptin voor adjuvante behandeling.
Hartdisfunctie
Algemene overweging
Patiënten die met Herceptin worden behandeld, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van CHF (Klasse II-IV volgens New York Heart Association [NYHA]) of asymptomatische hartdisfunctie. Deze voorvallen zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met alleen Herceptin of in combinatietherapie met paclitaxel of docetaxel, met name na chemotherapie met antracyclines (doxorubicine of epirubicine). Ze zijn matig tot ernstig van intensiteit en zijn in verband gebracht met overlijden (zie paragraaf 4.8). Bovendien moet bijzondere voorzichtigheid in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met een verhoogd hartrisico, b.v. hypertensie, bevestigde coronaire hartziekte, CHF, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ouderdom.
Alle kandidaten voor behandeling met Herceptin, maar in het bijzonder patiënten die eerder zijn blootgesteld aan een behandeling met antracycline en cyclofosfamide (AC), moeten een baseline hartstatusbeoordeling ondergaan, inclusief anamnese en lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram (ECG), echocardiogram en/of Multiple Gate Acquisition Scan (MUGA) of MRI. Monitoring kan helpen bij het identificeren van patiënten die hartstoornissen ontwikkelen. De evaluatie van de hartfunctie, uitgevoerd op de manier van de eerste, moet elke 3 maanden herhaald worden tijdens de behandeling en elke 6 maanden na stopzetting van de behandeling tot 24 maanden na de laatste toediening van Herceptin.
Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse van alle beschikbare gegevens (zie rubriek 5.2), kan trastuzumab tot 7 maanden na het stoppen met Herceptin in de circulatie blijven. Patiënten die antracyclines krijgen na het beëindigen van de behandeling met Herceptin, kunnen een verhoogd risico hebben op hartdisfunctie. Indien mogelijk dienen artsen antracyclinetherapie te vermijden tot 7 maanden na het stoppen met Herceptin.Als antracyclines worden gebruikt, moet de hartfunctie van de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd.
Formele cardiologische evaluatie moet worden overwogen bij patiënten die cardiologische problemen hebben ondervonden na de eerste screening. Bij alle patiënten moet de hartfunctie tijdens de behandeling worden gecontroleerd (bijv. elke 12 weken). Monitoring kan helpen bij de identificatie van patiënten die hartstoornissen ontwikkelen. Patiënten die asymptomatische hartdisfunctie ontwikkelen, kunnen baat hebben bij frequentere controle (bijv. elke 6-8 weken). In het geval van patiënten die een aanhoudende afname van de linkerventrikelfunctie melden maar asymptomatisch blijven, dient de arts te overwegen de behandeling te staken als er geen klinisch voordeel van de behandeling met Herceptin is waargenomen.
De veiligheid van het voortzetten of herstarten van Herceptin bij patiënten met hartdisfunctie is niet onderzocht in prospectieve onderzoeken.Als de LVEF ≥ 10 punten vanaf de uitgangswaarde daalt en onder de 50% daalt, moet de dosering worden opgeschort en de LVEF binnen ongeveer 3 weken opnieuw worden beoordeeld. niet verder verbetert of afneemt, of zich symptomatische CHF ontwikkelt, moet het staken van de behandeling met Herceptin serieus worden overwogen, tenzij de voordelen voor de individuele patiënt opwegen tegen de risico's. Deze patiënten moeten worden beoordeeld door een cardioloog en in de loop van de tijd worden opgevolgd.
Als symptomatisch hartfalen optreedt tijdens de behandeling met Herceptin, moet het worden behandeld met standaard medicamenteuze therapieën voor CHF. De meeste patiënten die CHF of asymptomatische hartdisfunctie ontwikkelden in de hoofdonderzoeken verbeterden met standaardbehandeling met een angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmer of angiotensinereceptorblokker (ARB) en een bètablokker De meeste patiënten met cardiale symptomen en bewijs van klinisch voordeel geassocieerd met Herceptin behandeling voortgezette therapie zonder verdere cardiale klinische gebeurtenissen.
Gemetastaseerde borstkanker
Herceptin mag niet gelijktijdig met antracyclines worden toegediend in het kader van de MBC.
MBC-patiënten die eerder antracyclines hebben gekregen, lopen ook risico op hartdisfunctie bij behandeling met Herceptin, hoewel dit risico lager is dan bij gelijktijdig gebruik van Herceptin en antracyclines.
Borstkanker in een vroeg stadium
Voor patiënten met vroege borstkanker moet de cardiologische evaluatie, uitgevoerd op de manier van de eerste, elke 3 maanden herhaald worden tijdens de behandeling en elke 6 maanden na het stoppen van de behandeling, tot 24 maanden na de laatste toediening van Herceptin. Aanvullende controle wordt aanbevolen bij patiënten die op antracycline gebaseerde chemotherapie krijgen en moet jaarlijks plaatsvinden tot 5 jaar na de laatste toediening van Herceptin, of langer als een aanhoudende daling van de LVEF wordt waargenomen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI), angina pectoris die medische behandeling nodig hebben, eerdere of huidige CHF (NYHA klasse II-IV), LVEF-cardiomyopathie, hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen, klinisch relevante hartklepaandoening, lage hypertensie gecontroleerd (hypertensie gecontroleerd door geschikte medische standaardbehandeling) en hemodynamisch significante pericardiale effusie werden uitgesloten van de adjuvante en neoadjuvante EBC-behandeling met Herceptin. Daarom kan behandeling bij deze patiënten niet worden aanbevolen.
Adjuvante behandeling
Herceptin mag niet gelijktijdig met antracyclines worden toegediend in de context van adjuvante behandeling.
Een verhoogde incidentie van symptomatische en asymptomatische cardiale voorvallen werd waargenomen bij patiënten met vroege borstkanker wanneer Herceptin werd toegediend na op antracycline gebaseerde chemotherapie in vergelijking met toediening met een docetaxel en niet-antracycline carboplatine regime en was meer uitgesproken wanneer Herceptin gelijktijdig werd toegediend met de taxanen dan bij opeenvolging van de taxanen. Ongeacht het gebruikte regime, traden de meeste symptomatische cardiale voorvallen op binnen de eerste 18 maanden. In een van de 3 hoofdonderzoeken waarin een opvolgen mediaan van 5,5 jaar (BCIRG006) een aanhoudende toename van het cumulatieve aantal symptomatische cardiale voorvallen of LVEF werd waargenomen bij patiënten die Herceptin gelijktijdig met een taxaan kregen na behandeling met antracycline tot 2,37% vergeleken met ongeveer 1. "1% in de twee vergelijkingen armen (antracycline plus cyclofosfamide gevolgd door een taxaan en taxaan, carboplatine en Herceptin).
Vier grote onderzoeken in de adjuvante setting hebben cardiale risicofactoren geïdentificeerd, waaronder: hogere leeftijd (> 50 jaar), lage LVEF (antihypertensiva. Bij patiënten die met Herceptin worden behandeld na voltooiing van adjuvante chemotherapie, is het risico op hartdisfunctie in verband gebracht met een hogere cumulatieve dosis antracyclines gegeven voorafgaand aan de start van de behandeling met Herceptin en een body mass index (BMI)> 25 kg/m2.
Neoadjuvante-adjuvante behandeling
Bij EBC-patiënten die in aanmerking komen voor neoadjuvante behandeling, dient Herceptin gelijktijdig met antracyclines te worden toegediend, alleen bij chemotherapie-naïeve patiënten en alleen met een laaggedoseerde antracyclineregime, d.w.z. maximale cumulatieve doses van doxorubicine 180 mg/m2 of epirubicine 360 mg/m2.
Als patiënten gelijktijdig werden behandeld met een volledige kuur van laaggedoseerde antracyclines en Herceptin in de neoadjuvante setting, mag na de operatie geen verdere cytotoxische chemotherapie worden gegeven. In andere situaties moet de beslissing over de noodzaak van aanvullende cytotoxische chemotherapie worden genomen op basis van individuele factoren.
Tot op heden is de ervaring met gelijktijdige toediening van trastuzumab met laaggedoseerde antracyclineschema's beperkt tot twee onderzoeken (MO16432 en BO22227).
In hoofdonderzoek MO16432 werd Herceptin gelijktijdig toegediend met neoadjuvante chemotherapie, die drie kuren doxorubicine bevatte (cumulatieve dosis van 180 mg/m2).
De incidentie van symptomatische hartdisfunctie was 1,7% in de Herceptin-bevattende arm.
Het hoofdonderzoek BO22227 was opgezet om non-inferioriteit van behandeling met de subcutane formulering van Herceptin in vergelijking met de intraveneuze formulering van Herceptin aan te tonen op basis van co-primaire eindpunten van PK en werkzaamheid (respectievelijk dalwaarde van cyclus 8 trastuzumab vóór toediening en pCR-snelheid bij definitieve operatie). ) (zie rubriek 5.1 van de SmPC van de subcutane formulering van Herceptin). In het hoofdonderzoek BO22227 werd Herceptin gelijktijdig toegediend met neoadjuvante chemotherapie die vier kuren epirubicine bevatte (cumulatieve dosis van 300 mg/m2); bij een mediane follow-up van 40 maanden was de incidentie van congestief hartfalen 0,0% in de IV Herceptin-arm.
Klinische ervaring bij patiënten ouder dan 65 jaar is beperkt.
Infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheid
Ernstige bijwerkingen gerelateerd aan de Herceptin-infusie zijn gemeld, waaronder dyspneu, hypotensie, piepende ademhaling, hypertensie, bronchospasme, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde zuurstofsaturatie, anafylaxie, ademnood, urticaria en angio-oedeem (zie rubriek 4.8). Premedicatie kan worden gebruikt om het risico op dergelijke gebeurtenissen te verminderen. De meeste van deze voorvallen treden op tijdens of binnen 2,5 uur na het starten van de eerste infusie.Als er een infusiereactie optreedt, moet de Herceptin-infusie worden gestopt of moet de infusiesnelheid worden verlaagd en moet de patiënt worden gecontroleerd totdat alle waargenomen symptomen zijn verdwenen (zie rubriek 4.2). Deze symptomen kunnen worden behandeld met een analgeticum/antipyreticum zoals meperidine of paracetamol, of met een antihistaminicum zoals difenhydramine. De meeste patiënten hebben een verbetering van de symptomen ervaren en kregen vervolgens verdere Herceptin-infusies. Ernstige reacties zijn met succes behandeld met ondersteunende therapie, zoals zuurstof, bèta-agonisten en corticosteroïden In zeldzame gevallen zijn deze reacties in verband gebracht met een klinisch beloop met een fatale afloop Patiënten die in rust dyspneu ervaren als gevolg van complicaties van gevorderde tumoren en comorbiditeiten, kunnen met een groter risico Het is hoger om een fatale reactie op de infusie te ervaren. Deze patiënten dienen daarom niet met Herceptin te worden behandeld (zie rubriek 4.3).
Initiële verbeteringen gevolgd door klinische verslechtering en vertraagde reacties met snelle klinische verslechtering zijn ook gemeld. Overlijden is binnen enkele uren en tot een week na de infusie opgetreden In zeer zeldzame gevallen hebben patiënten het begin van infusiereacties en pulmonale symptomen meer dan zes uur na het starten van de Herceptin-infusie gehad Patiënten dienen te worden gewaarschuwd voor de mogelijkheid van dergelijke een vertraagd begin en moeten worden geïnstrueerd om contact op te nemen met hun arts als dit gebeurt.
pulmonale gebeurtenissen
Ernstige pulmonale voorvallen zijn gemeld bij gebruik van Herceptin in de postmarketingsetting (zie rubriek 4.8). Deze voorvallen waren soms fataal. Gevallen van interstitiële longziekte, waaronder longinfiltraten, acuut respiratoir distress syndroom, pneumonie zijn ook gemeld. ontsteking, pleurale effusie, ademnood, acuut longoedeem en respiratoire insufficiëntie Risicofactoren die verband houden met interstitiële longziekte omvatten eerdere of gelijktijdige therapie met andere antineoplastische behandelingen zoals taxanen, gemcitabine, vinorelbine en radiotherapie, waarvoor een dergelijk verband al bekend is Deze voorvallen kunnen optreden in de context van een infusiereactie of een vertraagde aanvang hebben Patiënten die in rust dyspneu ervaren als gevolg van complicaties van gevorderde tumoren en comorbiditeiten, kunnen een hoger risico lopen om voorvallen te krijgen Deze patiënten nti mag daarom niet met Herceptin worden behandeld (zie rubriek 4.3). Bij aanwezigheid van longontsteking is voorzichtigheid geboden, vooral bij patiënten die gelijktijdig met taxanen worden behandeld.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd. In klinische onderzoeken werden geen klinisch significante interacties waargenomen tussen Herceptin en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Effect van trastuzumab op de farmacokinetiek van andere antineoplastische middelen
Farmacokinetische gegevens uit onderzoeken BO15935 en M77004 bij vrouwen met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker suggereerden dat blootstelling aan paclitaxel en doxorubicine (en hun belangrijkste metabolieten 6-α-hydroxyl-paclitaxel, POH en doxorubicinol, DOL) niet veranderde door de aanwezigheid van trastuzumab (IV oplaaddosis 8 mg/kg of 4 m/kg gevolgd door respectievelijk 6 mg/kg q3w of 2 mg/kg q1w IV).
Trastuzumab kan echter de totale blootstelling aan een metaboliet van doxorubicine (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D) verhogen. De biologische activiteit van D7D en het klinische effect van de toename van deze metaboliet waren onduidelijk.
Gegevens uit onderzoek JP16003, eenarmig met Herceptin (IV oplaaddosis 4 mg/kg en IV 2 mg/kg wekelijks) en docetaxel (60 mg/m2 IV), uitgevoerd bij Japanse vrouwen met HER2-positieve uitgezaaide borstkanker, suggereerden dat gelijktijdig toediening van Herceptin had geen effect op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis docetaxel. JP19959 is een substudie van studie BO18255 (ToGA) uitgevoerd bij Japanse mannelijke en vrouwelijke patiënten met gevorderde maagkanker om het farmacokinetische profiel van capecitabine en cisplatine toegediend met of zonder Herceptin te bestuderen. De resultaten van dit deelonderzoek suggereren dat de blootstelling aan de bioactieve metabolieten (bijv. 5-FU) van capecitabine niet veranderde door het gelijktijdige gebruik van cisplatine als monotherapie of cisplatine met Herceptin. Capecitabine zelf vertoonde echter hogere concentraties en een langere halfwaardetijd in combinatie met Herceptin. De gegevens suggereren ook dat de farmacokinetiek van cisplatine niet werd veranderd door het gelijktijdige gebruik van capecitabine of capecitabine in combinatie met Herceptin.
Farmacokinetische gegevens uit onderzoek H4613g/GO01305 bij patiënten met gemetastaseerde of lokaal gevorderde inoperabele HER2-positieve borstkanker suggereerden dat trastuzumab geen invloed had op de farmacokinetiek van carboplatine.
Effecten van antineoplastische middelen op de farmacokinetiek van trastuzumab
Vergelijking van gesimuleerde serumconcentraties van trastuzumab na monotherapie met Herceptin (4 mg/kg oplaaddosis/2 mg/kg q1w IV) en serumconcentraties waargenomen bij Japanse vrouwen met HER2-positieve uitgezaaide borstkanker (onderzoek JP16003) toonde aan dat gelijktijdige toediening van docetaxel geen effect had over de farmacokinetiek van trastuzumab.
Een vergelijking van farmacokinetische gegevens van twee fase II-onderzoeken (BO15935 en M77004) en één fase III-onderzoek (H0648g), waarin patiënten gelijktijdig werden behandeld met Herceptin en paclitaxel, en twee fase II-onderzoeken waarin Herceptin als monotherapie werd toegediend (W016229 en MO16982), bij vrouwen met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker, geeft aan dat de individuele en gemiddelde serumdalconcentraties van trastuzumab variëren binnen en tussen onderzoeken, maar het is onduidelijk wat het effect is van gelijktijdige toediening van paclitaxel op de farmacokinetiek van trastuzumab. Een vergelijking van de farmacokinetische gegevens van trastuzumab uit onderzoek M77004 waarin vrouwen met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker gelijktijdig werden behandeld met Herceptin, paclitaxel en doxorubicine, en de farmacokinetische gegevens van trastuzumab in de onderzoeken waarin Herceptin alleen (H0649g) of in combinatie met antracycline werd toegediend plus cyclofosfamide of paclitaxel (onderzoek H0648g), suggereerde dat doxorubicine en paclitaxel geen effect hebben op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Farmacokinetische gegevens uit onderzoek H4613g/GO01305 suggereerden dat carboplatine geen effect had op de farmacokinetiek van trastuzumab.
Gelijktijdige toediening van anastrozol lijkt de farmacokinetiek van trastuzumab niet te hebben beïnvloed.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geïnformeerd over de noodzaak om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap
Er zijn reproductieonderzoeken uitgevoerd bij apen cynomolgus bij doses tot 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin intraveneuze formulering en er werden geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid of foetale schade Overdracht van trastuzumab via de placenta werd waargenomen tijdens de ontwikkelingsperiode vroege foetale (dagen 20-50 van de zwangerschap) ) en laat (dagen 120-150 van de dracht). Het is niet bekend of Herceptin de voortplantingscapaciteit kan beïnvloeden. Aangezien reproductiestudies bij dieren niet altijd de effecten bij mannen voorspellen, moet Herceptin tijdens de zwangerschap worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen voor de moeder opwegen tegen de mogelijke risico's voor de foetus.
Er zijn post-marketing meldingen geweest van verminderde nierontwikkeling en/of nierfunctie in verband met oligohydramnion, sommige geassocieerd met fatale foetale pulmonale hypoplasie, bij zwangere vrouwen die werden behandeld met Herceptin. In geval van zwangerschap moet de vrouw worden geïnformeerd over de mogelijkheid van schade aan de foetus. Nauwgezette controle door een multidisciplinair team is wenselijk als een zwangere vrouw wordt behandeld met Herceptin of als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met Herceptin of binnen 7 maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel.
Voedertijd
Een onderzoek bij apen Cynomolgus Tijdens het geven van borstvoeding, bij doses die 25 keer hoger zijn dan de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin intraveneuze formulering, is aangetoond dat trastuzumab wordt uitgescheiden in melk. De aanwezigheid van trastuzumab in neonatale apenserum werd niet in verband gebracht met enige nadelige effecten op de groei of ontwikkeling vanaf de geboorte tot de leeftijd van 1 maand. Het is niet bekend of trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat humaan IgG1 wordt uitgescheiden in de moedermelk en het potentiële risico op schade aan de pasgeborene onbekend is, mogen vrouwen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 7 maanden na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsgegevens beschikbaar.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Herceptin heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die infusiegerelateerde symptomen ontwikkelen (zie rubriek 4.4) dienen echter te worden geadviseerd niet te rijden en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tot de ernstigste en/of meest voorkomende bijwerkingen die tot nu toe zijn gemeld bij het gebruik van Herceptin (intraveneuze formulering en subcutane formulering) behoren: hartdisfunctie, infusiereacties, hematotoxiciteit (met name neutropenie), infecties en pulmonale bijwerkingen.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
In deze rubriek zijn de volgende frequentiecategorieën gebruikt: zeer vaak (≥1 / 10), vaak (≥1 / 100,
Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer die zijn gemeld bij het gebruik van intraveneus Herceptin alleen of in combinatie met chemotherapie in klinische hoofdonderzoeken en in de postmarketingsetting.
Alle opgenomen termen verwijzen naar het hoogste percentage dat is waargenomen in klinische hoofdonderzoeken.
Tabel 1: Bijwerkingen gemeld met intraveneuze Herceptin monotherapie of in combinatie met chemotherapie in klinische registratieonderzoeken (N = 8386) en in de postmarketingperiode
+ Geeft bijwerkingen aan die zijn gemeld in verband met een fatale afloop.
1 Geeft bijwerkingen aan die grotendeels zijn gemeld in verband met infusiegerelateerde reacties, waarvoor geen specifieke percentages beschikbaar zijn.
* Waargenomen bij combinatietherapie na behandeling met anthracyclines, in combinatie met taxanen.
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Hartdisfunctie
Congestief hartfalen (NYHA-klasse II-IV) is een veel voorkomende bijwerking die in verband wordt gebracht met het gebruik van Herceptin en is in verband gebracht met een fatale afloop (zie rubriek 4.4). Tekenen en symptomen van hartdisfunctie zoals dyspneu, orthopneu, toegenomen hoest, longoedeem, galop s3, verminderde ventriculaire ejectiefractie zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Herceptin (zie rubriek 4.4).
In 3 cruciale klinische onderzoeken met Herceptin als adjuvans toegediend in combinatie met chemotherapie, was de incidentie van graad 3/4 hartdisfunctie (met name symptomatisch congestief hartfalen) vergelijkbaar bij patiënten die alleen chemotherapie kregen (bijv. degenen die geen Herceptin hadden gekregen) en bij patiënten die Herceptin achtereenvolgens kregen na een taxaan (0,3-0,4%). Het hoogste percentage werd waargenomen bij patiënten die Herceptin gelijktijdig met een taxaan kregen (2,0%). Ervaring met gelijktijdige toediening van Herceptin en laaggedoseerde antracyclines in de neoadjuvante setting is beperkt (zie rubriek 4.4).
Wanneer Herceptin werd gegeven na voltooiing van adjuvante chemotherapie, werd NYHA klasse III-IV hartfalen waargenomen bij 0,6% van de patiënten in de behandelde arm gedurende één jaar na een mediane follow-up van 12 maanden. In studie BO16348 was na een mediane follow-up van 8 jaar de incidentie van ernstige CHF (NYHA-klasse III en IV) in de 1-jarige Herceptin-arm 0,8% en het percentage linkerventrikeldisfunctie was licht symptomatisch en asymptomatisch 4,6% .
Ernstige CHF-reversibiliteit (gedefinieerd als een opeenvolging van ten minste twee opeenvolgende LVEF ≥50% post-event) werd waargenomen bij 71,4% van de met Herceptin behandelde patiënten Reversibiliteit werd aangetoond bij 79,5% van de patiënten met licht symptomatische en asymptomatische linkerventrikeldisfunctie Ongeveer 17% van de voorvallen gerelateerd aan hartdisfunctie trad op na voltooiing van de behandeling met Herceptin.
In de centrale onderzoeken naar de behandeling van gemetastaseerde ziekte met de intraveneuze formulering van Herceptin, varieerde de incidentie van hartdisfunctie tussen 9% en 12% wanneer het geneesmiddel werd toegediend in combinatie met paclitaxel, vergeleken met 1% - 4% voor paclitaxel alleen. Bij monotherapie was het percentage 6% - 9%. Het hoogste percentage hartdisfunctie trad op bij patiënten die Herceptin gelijktijdig kregen met antracyclines/cyclofosfamide (27%) en was significant hoger dan met antracyclines/cyclofosfamide alleen (7% - 10%). In een daaropvolgende klinische studie met prospectieve monitoring van de hartfunctie bleek de incidentie van symptomatisch congestief hartfalen 2,2% te zijn bij patiënten die werden behandeld met Herceptin en docetaxel, vergeleken met 0% bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als monotherapie. ) die in deze klinische onderzoeken een hartdisfunctie ontwikkelden, verbeterden na een standaard medische behandeling voor congestief hartfalen.
Infusiereacties, allergische reacties en overgevoeligheid
Geschat wordt dat ongeveer 40% van de met Herceptin behandelde patiënten een of andere vorm van infusiereactie zal ervaren.De meeste infusiereacties zijn echter licht tot matig van intensiteit (NCI-CTC-scoresysteem) en treden meestal vroeg in de behandeling op, dwz tijdens infusies één , twee en drie, met minder frequentie bij volgende infusies. Dergelijke reacties zijn onder meer koude rillingen, koorts, dyspneu, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasme, tachycardie, verminderde zuurstofverzadiging, ademnood, huiduitslag, misselijkheid, braken en hoofdpijn (zie rubriek 4.4). afhankelijk van de indicatie, methode van gegevensverzameling en toediening van trastuzumab gelijktijdig met chemotherapie of monotherapie.
Ernstige anafylactische reacties die onmiddellijke aanvullende interventies vereisen, kunnen gewoonlijk optreden tijdens zowel de eerste als de tweede infusie van Herceptin (zie rubriek 4.4) en zijn in verband gebracht met een fatale afloop.
Anafylactoïde reacties zijn waargenomen in geïsoleerde gevallen.
hematotoxiciteit
Febriele neutropenie en leukopenie zijn zeer vaak waargenomen gebeurtenissen. Vaak optredende bijwerkingen waren: anemie, trombocytopenie en neutropenie. De frequentie van episodes van hypoprotrombinemie is niet bekend. Het risico op neutropenie kan licht verhoogd zijn wanneer trastuzumab wordt toegediend met docetaxel na behandeling met antracycline.
pulmonale gebeurtenissen
Ernstige pulmonale bijwerkingen treden op in verband met het gebruik van Herceptin en zijn in verband gebracht met een fatale afloop, waaronder, maar niet uitsluitend, longinfiltraten, acute respiratory distress syndrome, pneumonie, longontsteking, pleurale effusie, ademnood, acute longoedeem en respiratoire insufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Details over de risicobeperkende maatregelen die in overeenstemming zijn met het Europees risicobeheerplan worden gepresenteerd in de Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik (rubriek 4.4).
immunogeniciteit
In de setting van neoadjuvante-adjuvante EBC-behandeling ontwikkelde 8,1% (24/296) van de patiënten die werden behandeld met intraveneuze Herceptin antilichamen tegen trastuzumab (ongeacht de aanwezigheid van antilichamen bij baseline). Bij 2 van de 24 patiënten die met intraveneus Herceptin werden behandeld, werden neutraliserende antilichamen tegen trastuzumab gedetecteerd in monsters na baseline.
De klinische relevantie van deze antilichamen is niet bekend; de farmacokinetiek, werkzaamheid (bepaald door pathologische volledige respons [pCR]) en veiligheid van intraveneus Herceptin, bepaald door het optreden van toedieningsgerelateerde reacties (ARR's), leken echter niet te worden aangetast door deze antilichamen.
Er zijn geen immunogeniciteitsgegevens beschikbaar voor Herceptin bij maagkanker.
Overschakelen van behandeling met Herceptin intraveneuze formulering naar behandeling met Herceptin subcutane vorm en vice versa
Studie MO22982 onderzocht de overgang van behandeling met de intraveneuze formulering van Herceptin naar de behandeling met de subcutane formulering van Herceptin met als primaire doelstelling het evalueren van de voorkeur van de patiënt voor intraveneuze of subcutane toediening van trastuzumab. De studie analyseerde 2 cohorten (één behandeld met de subcutane flaconformulering en de andere met de subcutane formulering via toedieningshulpmiddel) met behulp van een 2-armige cross-over-ontwerp, waarbij 488 patiënten werden gerandomiseerd naar een van twee verschillende Herceptin-behandelingssequenties die elke drie werden gegeven. weken (iv [cycli 1-4] → sc [cycli 5-8] of sc [cycli 1-4] → iv [cycli 5-8]) Herceptin IV-behandelingsnaïeve personen (20,3%) of eerder blootgestelde IV Herceptin ( 79,7% Voor IV → sc-sequentie (gecombineerde cohorten van formulering voor subcutane injectieflacons en formulering voor subcutane toedieningshulpmiddelen) werden de percentages gerelateerd aan bijwerkingen (van alle graden) respectievelijk beschreven vóór de overstap (cycli 1-4) en na de overstap ( cycli 5-8) als 53,8% vs. 56,4%, voor de sequentie sc → ev (gecombineerde cohorten van scin flacon en s.c. via toedieningshulpmiddel), werden de percentages bijwerkingen (alle graden) vóór de overstap en na de overstap beschreven als 65,4% vs. 48,7%.
Voorafgaand aan de overstap (cycli 1-4) waren het aantal ernstige bijwerkingen, graad 3 bijwerkingen en stopzetting van de behandeling als gevolg van bijwerkingen laag (
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. "adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld in klinische onderzoeken bij mensen. Enkelvoudige doses Herceptin, alleen gebruikt, meer dan 10 mg/kg werden niet toegediend in klinische onderzoeken. Tot dit niveau werden doses goed verdragen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC03
Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1-monoklonaal antilichaam tegen humane epitheliale groeifactorreceptor 2 (HER2). Overexpressie van HER2 wordt waargenomen bij 20% -30% van de primaire borstkankers Studies naar HER2-positiviteitspercentages bij maagkanker (GC) gedetecteerd door immunohistochemie (IHC) en hybridisatie ter plaatse fluorescerend (FISH) of hybridisatie ter plaatse chromogenic (CISH) hebben aangetoond dat er een "brede variabiliteit in HER2-positiviteit is in een bereik van 6,8% tot 34,0% voor IHC en 7,1% tot 42,6% voor FISH." Studies hebben aangetoond dat borstkankerpatiënten met HER2-overexpressie een kortere ziektevrije overleving hebben dan kankerpatiënten zonder HER2-overexpressie. Het extracellulaire domein van de receptor (ECD, p105) kan worden afgegeven aan de bloedbaan en gemeten in serummonsters.
Werkingsmechanisme
Trastuzumab bindt met "hoge affiniteit en specificiteit aan subdomein IV, een perimembraneuze regio van het extracellulaire domein van HER2. Binding van trastuzumab aan HER2 remt de ligand-onafhankelijke signalering van HER2 en voorkomt proteolytische splitsing van zijn extracellulaire domein, een mechanisme van activering van HER2 Bijgevolg heeft trastuzumab aangetoond dat zowel in vitro dat bij dieren, om de proliferatie van menselijke tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen te kunnen remmen.Bovendien is trastuzumab een krachtige mediator van celgemedieerde antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit (ADCC). In vitro Er is aangetoond dat trastuzumab-gemedieerde ADCC bij voorkeur wordt uitgeoefend op tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen boven HER2 niet tot overexpressie brengende tumorcellen.
Detectie van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie
Detectie van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie bij borstkanker
Herceptin mag alleen worden gebruikt bij kankerpatiënten met HER2-overexpressie of amplificatie van het HER2-gen, zoals bepaald door een nauwkeurige en gevalideerde test. HER2-overexpressie moet worden gedetecteerd door immunohistochemisch (IHC) onderzoek van gefixeerde tumorcoupes (zie rubriek 4.4).Amplificatie van het HER2-gen moet worden gedetecteerd door hybridisatie ter plaatse door fluorescentie (FISH) of hybridisatie ter plaatse chromogeen (CISH) van vaste tumorsecties. Patiënten die een duidelijke overexpressie van HER2 vertonen met een indicatie van een IHC-score van 3+ of een positief FISH- of CISH-resultaat, komen in aanmerking voor behandeling met Herceptin.
Om nauwkeurige en reproduceerbare resultaten te garanderen, moeten de tests worden uitgevoerd in gespecialiseerde laboratoria die de validatie van de analytische procedures kunnen garanderen.
Het aanbevolen systeem voor het scoren van IHC-taggingmodellen is dat weergegeven in Tabel 2:
Tabel 2 Aanbevolen systeem voor het scoren van IHC-tagpatronen bij borstkanker
Over het algemeen wordt de FISH-test als positief beschouwd als de verhouding van het aantal kopieën van het HER2-gen per tumorcel tot het aantal kopieën van chromosoom 17 groter of gelijk is aan 2, of als er meer dan 4 kopieën zijn van de HER2-gen voor tumorcel als chromosoom 17 niet als referentie wordt gebruikt.
Over het algemeen wordt de CISH-test als positief beschouwd als er meer dan 5 kopieën van het HER2-gen per kern zijn in meer dan 50% van de kankercellen.
Raadpleeg de bijsluiters bij de gevalideerde FISH- en CISH-testpakketten voor volledige instructies over het uitvoeren en interpreteren van de tests. Officiële aanbevelingen voor HER2-testen kunnen ook van toepassing zijn.
Voor elke andere methode die kan worden gebruikt om de expressie van het HER2-eiwit of gen te evalueren, mogen de analyses alleen worden uitgevoerd door laboratoria die optimale prestaties van gevalideerde methoden garanderen. Dergelijke methoden moeten duidelijk, nauwkeurig en nauwkeurig genoeg zijn om HER2-overexpressie aan te tonen, en moeten in staat zijn om matige (niveau 2+) van hoge (niveau 3+) HER2-overexpressie te onderscheiden.
Detectie van HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie bij maagkanker
Alleen een nauwkeurige en gevalideerde test mag worden gebruikt om HER2-overexpressie of amplificatie van het HER2-gen te bepalen. IHC wordt aanbevolen als eerste test en, in gevallen waar evaluatie van HER2-genamplificatie ook vereist is, moet een zilverion in situ hybridisatie (SISH) of FISH-techniek worden gebruikt. SISH-technologie wordt echter aanbevolen om parallelle evaluatie van tumorhistologie en morfologie mogelijk te maken. Om de validatie van de beoordelingsprocedures en de productie van nauwkeurige en reproduceerbare resultaten te garanderen, moet de HER2-test worden uitgevoerd in een laboratorium met opgeleid personeel. Volledige instructies over het uitvoeren van de test en het interpreteren van de resultaten moeten worden gevonden in het productinformatieblad dat wordt meegeleverd met de tests die worden gebruikt voor HER2-evaluatie.
In de ToGA-studie (BO18255) werden patiënten bij wie de tumoren IHC3+ of FISH-positief waren, als HER2-positief gedefinieerd en daarom in de studie opgenomen. Op basis van de klinische onderzoeksresultaten waren de positieve effecten beperkt tot patiënten met een hoger niveau van HER2-eiwitoverexpressie, gedefinieerd als 3+ met IHC of 2+ met IHC en een positief FISH-resultaat.
In een methodologisch vergelijkend onderzoek (studie D008548) werd een hoge mate van overeenstemming (> 95%) waargenomen tussen SISH- en FISH-technieken voor de bepaling van HER2-genamplificatie bij patiënten met maagkanker.
Overexpressie van HER2 moet worden bepaald door immunohistochemisch (IHC) onderzoek van gefixeerde tumorsecties. Amplificatie van het HER2-gen moet worden gedetecteerd door hybridisatie ter plaatse, met behulp van SISH of FISH, op vaste tumorsecties.
Het aanbevolen systeem voor het scoren van IHC-taggingmodellen is dat weergegeven in Tabel 3:
Tabel 3 Aanbevolen systeem voor het scoren van IHC-markeringspatronen bij maagkanker
Over het algemeen worden SISH- of FISH-tests als positief beschouwd als de verhouding van het aantal kopieën van het HER2-gen per tumorcel tot het aantal kopieën van chromosoom 17 groter of gelijk is aan 2.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gemetastaseerde borstkanker
Herceptin werd alleen gebruikt in klinische onderzoeken bij MBC-patiënten met tumoren die worden gekenmerkt door HER2-overexpressie en het falen van een of meer eerdere chemotherapieregimes voor gemetastaseerde ziekte (alleen Herceptin).
Herceptin is ook gebruikt in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de behandeling van chemotherapie-naïeve patiënten voor gemetastaseerde ziekte.Patiënten die voorbehandeld waren met adjuvante chemotherapie op basis van antracycline, werden behandeld met paclitaxel (175 mg/m2 toegediend als een infuus van 3 uur) met of zonder Herceptin. In het hoofdonderzoek met docetaxel (100 mg/m2 gegeven als een 1 uur durende infusie) met of zonder Herceptin, had 60% van de patiënten eerder adjuvante chemotherapie op basis van antracycline gekregen. Patiënten werden behandeld met Herceptin tot ziekteprogressie.
De werkzaamheid van Herceptin in combinatie met paclitaxel bij patiënten die niet eerder adjuvante antracyclinetherapie kregen, is niet onderzocht, maar de combinatie van Herceptin plus docetaxel was effectief, ongeacht of de patiënten al dan niet eerder adjuvante therapie met antracyclines hadden gekregen.
De methode die werd gebruikt om overexpressie van HER2 te analyseren en te bepalen of patiënten in aanmerking kwamen voor deelname aan cruciale klinische onderzoeken met Herceptin-monotherapie en Herceptin plus paclitaxel, maakte gebruik van HER2-immunohistochemische kleuring van gefixeerd materiaal van borsttumoren met behulp van monoklonale muizenantilichamen CB11 en 4D5. Deze weefsels werden gefixeerd in formaline of Bouin's fixatief. Deze testmethode die werd gebruikt in klinische onderzoeken en uitgevoerd in een centraal laboratorium, gebruikte een schaal van 0 tot 3+. Patiënten geclassificeerd met een 2+ of 3+ kleuring werden opgenomen, terwijl die met een 0 of 1+ kleuring werden uitgesloten Meer dan 70% van de ingeschreven patiënten had 3+ "overexpressie". Verworven gegevens suggereren dat de gunstige effecten groter waren bij patiënten met hogere niveaus van HER2 (3+) overexpressie.
De primaire analytische methode die werd gebruikt om HER2-positiviteit te bepalen in het hoofdonderzoek met docetaxel, met of zonder Herceptin, was immunohistochemie.Een minderheid van de patiënten werd getest door hybridisatie. ter plaatse in fluorescentie (FISH). In deze studie werd 87% van de ingeschreven patiënten gekenmerkt door IHC3+-ziekte en 95% door IHC3+ en/of FISH-positieve ziekte.
Wekelijkse toediening bij uitgezaaide borstkanker
De werkzaamheidsresultaten van monotherapie- en combinatieonderzoeken zijn samengevat in Tabel 4:
Tabel 4 Werkzaamheidsresultaten van monotherapie- en combinatietherapie-onderzoeken
TTP = tijd tot progressie; "n.a." geeft aan dat het niet kon worden geëvalueerd of dat het nog niet is bereikt.
1 Onderzoek H0649g: Subpopulaties van IHC3 + patiënten
2 Onderzoek H0648g: Subpopulaties van IHC3 + patiënten
3 Onderzoek M77001: Intent-to-treat-populatie, resultaten na 24 maanden
Herceptin combinatiebehandeling met anastrozol
Herceptin is onderzocht in combinatie met anastrozol voor de eerstelijnsbehandeling van postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve HER2 tot overexpressie brengende MBC (bijv. oestrogeenreceptor (ER) en/of progesteronreceptor (PR)). Progressievrije overleving verdubbelde in de arm met Herceptin in combinatie met anastrozol vergeleken met de arm met alleen anastrozol (4,8 maanden versus 2,4 maanden). Voor de andere parameters waren de verbeteringen die werden waargenomen in de combinatie-arm: totale respons (16,5% versus 6,7%), klinisch voordeel (42,7% versus 27,9%), tijd tot progressie (4, 8 maanden versus 2,4 maanden). Er was geen verschil tussen de twee armen in termen van tijd tot respons en duur van respons. De mediane totale overleving was verlengd met 4,6 maanden voor patiënten in de combinatie-arm. Het verschil was niet statistisch significant, maar meer dan de helft van de patiënten die deelnamen aan de arm met alleen anastrozol werd na ziekteprogressie behandeld met een Herceptin-bevattend regime.
Toediening om de drie weken bij uitgezaaide borstkanker
De werkzaamheidsgegevens van niet-vergelijkende onderzoeken naar monotherapie en combinatietherapie zijn samengevat in tabel 5 hieronder:
Tabel 5 Werkzaamheidsresultaten van niet-vergelijkende onderzoeken uitgevoerd als monotherapie en in combinatietherapie
TTP = tijd tot progressie; "n.a." geeft aan dat het niet kon worden geëvalueerd of dat het nog niet is bereikt.
1. Onderzoek WO16229: oplaaddosis 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg elke 3 weken
2. Studie MO16982: oplaaddosis 6 mg/kg per week 3 maal; gevolgd door 6 mg/kg elke 3 weken
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419
Progressie-sites
De frequentie van leverprogressie was significant verminderd bij patiënten die werden behandeld met de combinatie Herceptin-paclitaxel in vergelijking met alleen paclitaxel (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Meer patiënten behandeld met Herceptin en paclitaxel vertoonden progressie van het centrale zenuwstelsel vergeleken met patiënten behandeld met paclitaxel alleen (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).
Borstkanker in een vroeg stadium (adjuvante setting)
Borstkanker in een vroeg stadium wordt gedefinieerd als invasieve, niet-gemetastaseerde primaire borstkanker.
Het gebruik van Herceptin in de context van adjuvante therapie werd onderzocht in 4 grote, multicenter, gerandomiseerde studies:
• Studie BO16348 was opgezet om de behandeling met Herceptin om de drie weken gedurende één en twee jaar te vergelijken met alleen observatie bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker na chirurgie, standaardchemotherapie en radiotherapie (indien van toepassing). Er werd ook een vergelijking gemaakt tussen behandeling met Herceptin gedurende één jaar en behandeling met Herceptin gedurende twee jaar. Patiënten die Herceptin zouden krijgen, kregen een initiële oplaaddosis van 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg elke drie weken gedurende één of twee jaar.
• NSAPB B-31- en NCCTG N9831-onderzoeken, waaronder een gepoolde analyse, werden opgezet om de klinische bruikbaarheid te evalueren van het combineren van een behandeling met Herceptin met paclitaxel na AC-chemotherapie; daarnaast evalueerde het NCCTG N9831-onderzoek ook het achtereenvolgens toevoegen van Herceptin versus AC → P-chemotherapie bij patiënten met HER2-positieve EBC na een operatie.
• Studie BCIRG 006 was opgezet om de associatie van behandeling met Herceptin met docetaxel na AC-chemotherapie of docetaxel en carboplatine te evalueren bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker na een operatie.
De initiële borstkanker in het HERA-onderzoek was beperkt tot opereerbaar, primair, invasief borstadenocarcinoom met positieve oksellymfeklieren of negatieve oksellymfeklieren, indien de tumor een diameter had van ten minste 1 cm.
In de gepoolde analyse van NSAPB B-31 en NCCTG N9831 was EBC beperkt tot vrouwen met operabele borstkanker met een hoog risico, gedefinieerd als HER2-positief en oksel-lymfeklier-positief of HER2-positief en oksel-lymfeklier-negatief met hoge risicokenmerken (tumorgrootte > 1 cm en ER-negatief of tumorgrootte > 2 cm, ongeacht de hormonale status).
In onderzoek BCIRG 006 was HER2-positieve vroege borstkanker beperkt tot klierpositieve of kliernegatieve patiënten met een hoog risico, gedefinieerd als afwezige lymfeklierbetrokkenheid (pN0) en ten minste 1 van de volgende: tumorgrootte groter dan 2 cm, oestrogeenreceptoren en voor progesteron negatief, histologisch en/of nucleair graad 2-3 of leeftijd
Tabel 6 vat de werkzaamheidsresultaten van onderzoek BO16348 samen na een mediane follow-up van 12 maanden * en 8 jaar **:
Tabel 6 Werkzaamheidsresultaten uit onderzoek BO16348
* Het co-primaire eindpunt voor DFS na 1 jaar versus observatie bereikte de standaard statistische limiet
** Eindanalyse (inclusief cross-over van 52% van de patiënten van observatie-arm naar Herceptin)
*** Er is een algehele discrepantie in de steekproef als gevolg van een klein aantal patiënten gerandomiseerd na de afsluitdatum voor de mediane follow-up-analyse na 12 maanden
De resultaten van de tussentijdse werkzaamheidsanalyse overschreden de vooraf bepaalde statistische limiet van het protocol voor het vergelijken van Herceptin gedurende 1 jaar versus observatie Na een mediane follow-up van 12 maanden was de hazard ratio (HR) voor ziektevrije overleving (DFS) 0,54 (95% BI 0,44-0,67), wat zich vertaalt in een absoluut voordeel, in termen van 2-jaars ziektevrije overleving, van 7,6 procentpunten (85, 8% versus 78,2%) in het voordeel van de Herceptin-arm.
Na een mediane follow-up van 8 jaar werd een definitieve analyse uitgevoerd waaruit bleek dat behandeling met Herceptin gedurende één jaar geassocieerd was met een risicoreductie van 24% in vergelijking met alleen observatie (HR = 0,76, BI bij 95% 0,67 - 0,86). vertaalt zich in een absoluut voordeel in termen van een 8-jaars progressievrije overleving van 6,4 procentpunten in het voordeel van een behandeling met Herceptin gedurende één jaar.
In deze definitieve analyse liet het verlengen van de behandeling met Herceptin met twee jaar geen extra voordeel zien ten opzichte van een behandeling van 1 jaar [HR DFS in de 2-jarige versus 1-jarige intent-to-treat (ITT)-populatie = 0,99 (95% BI: 0,87 - 1,13), p-waarde = 0,90 en HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p-waarde = 0,78] Het aantal asymptomatische linkerventrikeldisfunctie nam gedurende 2 jaar toe in de behandelarm (8,1% versus 4,6% in in de behandelarm gedurende 1 jaar) Meer patiënten hadden ten minste één bijwerking van graad 3 of 4 in de 2-jarige behandelarm (20,4%) dan in de 1-jarige behandelarm (16,3%).
In NSAPB B-31- en NCCTG N9831-onderzoeken werd Herceptin toegediend in combinatie met paclitaxel, na AC-chemotherapie.
Doxorubicine en cyclofosfamide werden als volgt gelijktijdig toegediend:
• intraveneuze push doxorubicine, 60 mg/m2, elke 3 weken toegediend gedurende 4 cycli.
• intraveneus cyclofosfamide, 600 mg/m2 gedurende 30 minuten, elke 3 weken toegediend gedurende 4 cycli
Paclitaxel, in combinatie met Herceptin, werd als volgt toegediend:
• intraveneuze paclitaxel - 80 mg/m2 als continue intraveneuze infusie, eenmaal per week gegeven gedurende 12 weken,
of
• intraveneuze paclitaxel - 175 mg/m2 als continue intraveneuze infusie, eenmaal per 3 weken toegediend gedurende 4 cycli (dag 1 van elke cyclus).
De werkzaamheidsresultaten van de gepoolde analyse van NSAPB B-31 en NCCTG 9831 op het moment van de definitieve analyse van DFS * zijn samengevat in Tabel 7. De mediane duur van de follow-up was 1,8 jaar voor patiënten in de AC-arm → P en 2,0 jaar voor patiënten in de AC → PH-arm.
Tabel 7 Samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van de gepoolde analyse van NSABP B-31 en NCCTG 9831 op het moment van de definitieve analyse van DFS *
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
* Bij een mediane follow-upduur van 1,8 jaar voor patiënten in de AC → P-arm en 2,0 jaar voor patiënten in de AC → PH-arm.
** De p-waarde voor OS overschreed niet de vooraf bepaalde statistische limiet voor de vergelijking AC → PH versus AC → P.
Ten opzichte van de "eindpunt primaire, DFS, toevoeging van Herceptin aan paclitaxel-chemotherapie resulteerde in een vermindering van 52% van het risico op terugkeer van de ziekte. De hazard ratio vertaalt zich in een absoluut voordeel, in termen van ziektevrije overleving na 3 jaar van 11,8% (87,2% versus 75,4 %) in het voordeel van de AC → PH (Herceptin) arm.
Op het moment van een veiligheidsupdate, na een mediane follow-up van 3,5-3,8 jaar, bevestigde een "DFS-analyse de omvang van het voordeel dat werd getoond in de definitieve DFS-analyse". kruising van Herceptin in de controle-arm, resulteerde het toevoegen van Herceptin aan paclitaxel-chemotherapie in een vermindering van 52% van het risico op terugkeer van de ziekte.Toevoeging van Herceptin aan paclitaxel-chemotherapie resulteerde ook in een vermindering van 37% van het risico van terugkeer van de ziekte.
De vooraf geplande definitieve OS-analyse van de gecombineerde analyse van NSABP B-31- en NCCTG 9831-onderzoeken werd uitgevoerd op het moment van 707 sterfgevallen (mediane follow-up van 8,3 jaar in de AC → PH-groep). Vergeleken met wat werd waargenomen met de AC → P-behandeling, resulteerde de AC → PH-behandeling in een statistisch significante verbetering in OS (gestratificeerde HR = 0,64; 95% BI [0,55 - 0,74]; p-waarde log-rank
De uiteindelijke OS-resultaten van de gepoolde analyse van NSABP B-31 en NCCTG 9831 zijn samengevat in Tabel 8 hieronder.
Tabel 8 Definitieve analyse van de totale overleving van de gecombineerde analyse van NSABP B-31 en NCCTG 9831
A: doxorubicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
De DFS-analyse werd ook uitgevoerd in de uiteindelijke OS-analyse die voortkwam uit de gecombineerde analyse van NSABP B-31 en NCCTG N9831. De bijgewerkte resultaten van de DFS-analyse (gestratificeerde HR = 0,61; 95% BI [0,54 - 0,69]) toonden een DFS-voordeel vergelijkbaar met dat waargenomen in de definitieve primaire analyse van DFS, ondanks dat 24,8% van de patiënten in de AC → P-arm overging op behandeling met Herceptin. Een ziektevrije overlevingskans van 77,2% (95%-BI: 75,4% - 79,1% ) in de AC → PH-arm werd geschat op 8 jaar, met een absoluut voordeel van 11, 8% in vergelijking met de AC → P-arm.
In onderzoek BCIRG 006 werd Herceptin toegediend in combinatie met docetaxel, na chemotherapie met AC (AC → DH) of in combinatie met docetaxel en carboplatine (DCarbH).
Docetaxel werd als volgt toegediend:
• intraveneuze docetaxel - 100 mg/m2 als een 1 uur durende intraveneuze infusie, elke 3 weken gegeven gedurende 4 cycli (dag 2 van de eerste docetaxelcyclus, daarna dag 1 van elke volgende cyclus)
of
• intraveneuze docetaxel - 75 mg/m2 als intraveneuze infusie van 1 uur, elke 3 weken toegediend gedurende 6 cycli (dag 2 van de eerste cyclus, daarna dag 1 van elke volgende cyclus)
gevolgd door:
• carboplatine - bij doel-AUC = 6 mg/ml/min toegediend als een intraveneuze infusie van 30-60 minuten, elke 3 weken herhaald gedurende in totaal zes cycli
Herceptin werd eenmaal per week gegeven in combinatie met chemotherapie en daarna elke 3 weken gedurende in totaal 52 weken.
De werkzaamheidsresultaten van BCIRG 006 zijn samengevat in tabellen 9 en 10. De mediane duur van de follow-up was 2,9 jaar in de AC → D-arm en 3,0 jaar in elk van de AC → DH- en DCarbH-armen.
Tabel 9 Samenvatting van werkzaamheidsanalyses uit onderzoek BCIRG 006 AC → D versus AC → DH
AC → D = doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; AC → DH = doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel in combinatie met trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval.
Tabel 10 Samenvatting van werkzaamheidsanalyses uit onderzoek BCIRG 006 AC → D versus DCarbH
AC → D = doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide, gevolgd door docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatine en trastuzumab; BI = betrouwbaarheidsinterval
In studie BCIRG 006 met betrekking tot de "eindpunt primair, DFS, vertaalt de hazard ratio zich in een absoluut voordeel, in termen van ziektevrije overleving van 3 jaar, van 5,8 procentpunten (86,7% versus 80,9%) in het voordeel van de AC → DH-arm (Herceptin) en 4,6 procentpunten (85,5% versus 80,9%) in het voordeel van de DCarbH (Herceptin) arm boven AC → D.
In onderzoek BCIRG 006 hadden 213/1075 patiënten in de DCarbH (TCH)-arm, 221/1074 patiënten in de AC DH (AC TH)-arm en 217/1073 in de AC → D (AC T)-arm een Karnofsky-prestatiestatus ≤90 (80 of 90). Er werd geen voordeel van ziektevrije overleving (DFS) waargenomen in deze subgroep van patiënten (hazard ratio = 1,16; 95% BI [0,73; 1,83] voor de DCarbH (TCH) versus AC-arm. D (AC T); hazard ratio 0,97; 95% BI [0,60, 1,55] voor de AC DH (AC TH) versus AC D-arm).
Daarnaast is er een analyse uitgevoerd post-hoc verkennende gegevens van de gezamenlijke analyse (JA) van NSABP B-31 / NCCTG N9831 en klinische studie BCIRG006, waarin DFS en symptomatische cardiale gebeurtenissen worden gecombineerd, zoals samengevat in Tabel 11:
Tabel 11 Analyse post-hoc verkenning van de resultaten van de gezamenlijke analyse (JA) van NSABP B-31 / NCCTG N9831 en klinische studie BCIRG006, waarin DFS en symptomatische cardiale gebeurtenissen worden gecombineerd
A: doxurobicine; C: cyclofosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Koolhydraten: carboplatine; H: trastuzumab
BI = betrouwbaarheidsinterval
* Ten tijde van de definitieve DFS-analyse De mediane duur van de follow-up was 1,8 jaar in de AC → P-arm en 2,0 jaar in de AC → PH-arm.
Borstkanker in een vroeg stadium (neoadjuvante-adjuvante context)
Tot op heden zijn er geen resultaten beschikbaar waarin de werkzaamheid van Herceptin, toegediend met chemotherapie in de adjuvante setting, vergeleken wordt met de neoadjuvante/adjuvante setting.
In de context van neoadjuvante-adjuvante behandeling, werd onderzoek MO16432, een multicenter, gerandomiseerd klinisch onderzoek, opgezet om de klinische werkzaamheid te evalueren van gelijktijdige toediening van Herceptin met neoadjuvante chemotherapie die zowel een antracycline als een taxaan bevat, gevolgd door Herceptin als adjuvans. tot een totaal van 1 jaar behandeling. Aan de studie namen patiënten deel met nieuw gediagnosticeerde lokaal gevorderde (stadium III) of inflammatoire EBC. Patiënten met HER2+-tumoren werden gerandomiseerd om neoadjuvante chemotherapie gelijktijdig met neoadjuvante-adjuvante Herceptin of alleen neoadjuvante chemotherapie te krijgen.
In studie MO16432 werd Herceptin (oplaaddosis van 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg als onderhoudsbehandeling elke 3 weken) als volgt gelijktijdig toegediend met 10 kuren neoadjuvante chemotherapie:
• Doxorubicine 60 mg/m2 en paclitaxel 150 mg/m2, elke 3 weken toegediend gedurende 3 cycli,
gevolgd door
• Paclitaxel 175 mg/m2 elke 3 weken toegediend gedurende 4 cycli,
gevolgd door
• CMF op dag 1 en 8 elke 4 weken gedurende 3 cycli,
gevolgd na de operatie door
• aanvullende kuren met adjuvante Herceptin (na voltooiing van 1 jaar therapie).
De werkzaamheidsresultaten van onderzoek MO16432 zijn samengevat in Tabel 12. De mediane duur van follow-up in de Herceptin-arm was 3,8 jaar.
Tabel 12 Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MO16432
* gedefinieerd als de afwezigheid van invasief carcinoom in de borst en axillaire lymfeklieren
Een absoluut voordeel van 13 procentpunten in het voordeel van de Herceptin-arm in termen van 3-jaars voorvalvrije overleving (65% versus 52%) werd geschat.
Gemetastaseerde maagkanker
Herceptin werd onderzocht in een gerandomiseerde, open-label, fase III ToGA-studie (BO18255) in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen.
Chemotherapie werd als volgt toegediend:
• capecitabine - 1000 mg/m2 oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen elke 3 weken gedurende 6 cycli (avond van dag 1 tot ochtend van dag 15 van elke cyclus)
of
• Intraveneus 5-fluorouracil - 800 mg/m2/dag als continue intraveneuze infusie gedurende 5 dagen, elke 3 weken toegediend gedurende 6 cycli (dag 1 tot 5 van elke cyclus)
Elk van de twee geneesmiddelen werd toegediend met:
• cisplatine - 80 mg/m2 elke 3 weken gedurende 6 cycli, gegeven op dag 1 van elke cyclus.
De werkzaamheidsresultaten van onderzoek BO18225 zijn samengevat in Tabel 13:
Tabel 13 Werkzaamheidsresultaten uit onderzoek BO18225
FP + H: Fluoropyrimidine / Cisplatine + Herceptin
FP: fluoropyrimidine / cisplatine
een Odds-ratio
Patiënten die niet eerder waren behandeld voor lokaal gevorderd of recidiverend en/of gemetastaseerd inoperabel HER2-positief adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang, die geen kandidaten waren voor curatieve behandeling, werden in het onderzoek opgenomen. L"eindpunt primair was de totale overleving, gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Op het moment van analyse waren in totaal 349 gerandomiseerde patiënten overleden: 182 patiënten (62,8%) in de controle-arm en 167 patiënten (56,8%) in de behandelarm gerelateerd aan de onderliggende tumor.
Post-hoc subgroepanalyse geeft aan dat positieve behandelingseffecten beperkt zijn tot tumoren met hogere niveaus van HER2-eiwit (IHC 2 + / FISH + of IHC 3+). De mediane totale overleving in de subgroep met hoge niveaus van HER2-overexpressie was 11,8 maanden versus 16 maanden, HR 0,65 (95% BI 0,51-0,83) en progressievrije overleving was respectievelijk 5,5 maanden versus 7,6 maanden, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) in de FP-arm versus de FP + H-arm. totale overleving was 0,75 (95% BI 0,51-1,11) in de IHC2+/FISH+ en 0,58 (95% BI 0,41-0,81) in de IHC3+/FISH+ groep.
In een verkennende subgroepanalyse uitgevoerd in de ToGA-studie (BO18255), was er geen duidelijk voordeel voor de algehele overleving van het toevoegen van Herceptin bij patiënten met baseline ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% BI 0, 51-1,79)], niet-meetbaar [ HR 1,78 (95% BI 0,87-3,66)] en lokaal gevorderde [HR 1,20 (95% BI 0,29-4,97)] ziekte.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting opgeheven om de resultaten in te dienen van onderzoek met Herceptin in alle subgroepen bij pediatrische patiënten met maag- en borstkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van trastuzumab werd geëvalueerd door middel van populatiefarmacokinetische modelanalyse met behulp van gepoolde gegevens van 1.582 proefpersonen met HER2-positieve MBC, EBC of gevorderde maagkanker (AGC), of andere vormen van kanker, en gezonde vrijwilligers, in 18 fase I-, II- en III-onderzoeken waarin Herceptin IV werd toegediend. Een model met twee compartimenten met parallelle lineaire en niet-lineaire eliminatie uit het centrale compartiment werd gebruikt om het concentratie-/tijdprofiel te beschrijven. Als gevolg van niet-lineaire eliminatie nam de totale klaring toe bij afnemende concentratie. geen constante halfwaardetijd voor trastuzumab kan worden afgeleid t1 / 2 neemt af met afnemende concentraties over een dosisbereik (zie tabel 16) Patiënten met MBC en EBC hadden vergelijkbare waarden van farmacokinetische parameters [bijv. klaring (CL), volume van compartiment tot centraal (Vc) en de voor de populatie voorspelde steady-state blootstelling (Cmin, Cmax en AUC)]. De lineaire klaring was 0,136 l/dag voor MBC, 0,112 l/dag voor EBC en 0,176 l/dag voor AGC Niet-lineaire eliminatieparameterwaarden waren 8,81 mg/dag voor de maximale eliminatiesnelheid (Vmax) en 8,92 mcg/ ml voor de Michaelis-Menten-constante (Km) voor patiënten met MBC, EBC en AGC. Het volume van het centrale compartiment was 2,62 l voor patiënten met MBC en EBC en 3,63 l voor patiënten met AGC. Naast de primaire tumorvorm, het uiteindelijke farmacokinetische populatiemodel identificeerde lichaamsgewicht, serumaspartaataminotransferase en albumine als statistisch covariabele significante effecten die de blootstelling aan trastuzumab beïnvloeden. De omvang van het effect van deze covariabelen op de blootstelling aan trastuzumab suggereerde echter een onwaarschijnlijk klinisch significant effect op de trastuzumab-concentraties.
De blootstellingswaarden voorspeld op basis van de farmacokinetiek van de populatie (mediaan met 5e - 95e percentiel) en de waarden van de farmacokinetische parameters bij klinisch relevante concentraties (Cmax en Cmin) voor patiënten met MBC, EBC en AGC die worden behandeld met de goedgekeurde doseringsschema's q1w (wekelijkse dosering) en q3w (dosering om de drie weken) worden weergegeven in Tabel 14 (Cyclus 1), Tabel 15 (steady state) en Tabel 16 (farmacokinetische parameters).
Tabel 14 Populatievoorspelde farmacokinetische blootstellingswaarden in cyclus 1 (mediaan 5e - 95e percentiel) voor Herceptin IV-regimes bij MBC-, EBC- en AGC-patiënten
Tabel 15 Populatievoorspelde steady-state farmacokinetische blootstellingswaarden (5e - 95e percentiel) voor Herceptin IV-regimes bij MBC-, EBC- en AGC-patiënten
* Cmin, ss - Cmin in stabiele toestand
** Cmax, ss = Cmax bij stabiele toestand
*** tijd bij 90% van de stabiele toestand
Tabel 16 Populatievoorspelde farmacokinetische parameterwaarden bij stabiele toestand voor IV-regimes van Herceptin bij MBC-, EBC- en AGC-patiënten
Trastuzumab wash-out
De wash-outperiode van trastuzumab werd beoordeeld na intraveneuze q1w of q3w toediening met behulp van het farmacokinetische populatiemodel. De resultaten van deze simulaties geven aan dat ten minste 95% van de patiënten concentraties zal bereiken
Circulerend oplosbaar antigeen
Verkennende analyses van covariaten met informatie voor slechts één subgroep van patiënten suggereerden dat proefpersonen met hogere niveaus van HER2-ECD oplosbaar antigeen (SHED) een snellere (lagere Km) niet-lineaire klaring hadden (p SGOT / AST; invloed van oplosbaar antigeen op klaring is toe te schrijven aan SGOT / AST-niveaus.
Er zijn geen gegevens over de hoeveelheid circulerend extracellulair domein van de HER2-receptor (oplosbaar antigeen) in het serum van patiënten met maagkanker.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs van enkelvoudige of herhaalde dosisgerelateerde toxiciteit in onderzoeken met een duur van maximaal 6 maanden, noch van reproductietoxiciteit in onderzoeken naar teratologie, vrouwelijke vruchtbaarheid of toxiciteit in de laatste periode van de zwangerschap/placentapassage.Herceptin is niet genotoxisch.A studie van trehalose, een van de belangrijkste hulpstoffen van de formulering, bracht geen toxiciteit aan het licht.
Er zijn geen dierstudies op lange termijn uitgevoerd om het carcinogene potentieel van Herceptin te bepalen, of om de effecten ervan op de mannelijke vruchtbaarheid te bepalen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
L-histidinehydrochloride
L-histidine
a, a-trehalosedihydraat
polysorbaat 20
06.2 Incompatibiliteit
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd of verdund met andere geneesmiddelen dan die vermeld in rubriek 6.6.
Niet verdunnen met glucoseoplossingen omdat deze aggregatie van het eiwit veroorzaken.
06.3 Geldigheidsduur
4 jaar
Na reconstitutie met water voor injecties blijft de gereconstitueerde oplossing gedurende 48 uur bij 2°C tot 8°C fysisch en chemisch stabiel. Restanten van de gereconstitueerde oplossing moeten worden weggegooid.
Herceptin-oplossingen voor infusie in polyvinylchloride-, polyethyleen- of polypropyleenzakken met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie blijven gedurende 24 uur fysisch en chemisch stabiel bij temperaturen niet hoger dan 30 ° C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moeten de gereconstitueerde oplossing en de Herceptin-oplossing voor infusie onmiddellijk worden gebruikt. Het product mag niet worden bewaard nadat het is opgelost en verdund, tenzij dit is gedaan onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C)
Voor bewaarcondities na eerste opening, zie rubrieken 6.3 en 6.6.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Herceptin flacon:
Eén injectieflacon van 15 ml van helder type I-glas met een fluorharsfilm gelamineerde butylrubberen sluiting bevat 150 mg trastuzumab.
Elke verpakking bevat één injectieflacon.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Houd u aan geschikte aseptische technieken. Elke injectieflacon Herceptin wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties (niet meegeleverd). Vermijd het gebruik van andere oplosmiddelen voor reconstitutie. Dit geeft 7,4 ml oplossing voor eenmalig gebruik, die ongeveer 21 mg/ml trastuzumab bevat, met een pH van ongeveer 6,0. Een volumeoverschot van 4% garandeert de aspiratie uit de injectieflacon van de geprogrammeerde dosis van 150 mg.
Tijdens de reconstitutieprocedure moet Herceptin voorzichtig worden gehanteerd. Overmatige schuimvorming tijdens reconstitutie of schudden van de gereconstitueerde oplossing kan problemen veroorzaken met de hoeveelheid Herceptin die uit de injectieflacon kan worden opgetrokken.
De gereconstitueerde oplossing mag niet worden ingevroren.
Instructies voor reconstitutie:
1) Injecteer met een steriele injectiespuit langzaam 7,2 ml water voor injecties in de injectieflacon met het gevriesdroogde Herceptin, waarbij de stroom naar de gevriesdroogde stof wordt geleid.
2) Draai de injectieflacon langzaam rond om de reconstitutie te vergemakkelijken. NIET SCHUDDEN!
Lichte schuimvorming tijdens reconstitutie is niet ongebruikelijk. Laat de injectieflacon ongeveer 5 minuten rechtop staan. Eenmaal gereconstitueerd, ziet Herceptin eruit als een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing zonder zichtbare deeltjes.
Bepaal het volume van de benodigde oplossing:
• gebaseerd op een oplaaddosis van 4 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht, of een volgende wekelijkse dosis van 2 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht:
• gebaseerd op een oplaaddosis van 8 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht, of een volgende dosis van 6 mg trastuzumab/kg lichaamsgewicht elke 3 weken:
Trek de benodigde hoeveelheid oplossing uit de injectieflacon en voeg deze toe aan de infuuszak met 250 ml 0,9% natriumchlorideoplossing. Gebruik geen oplossingen die glucose bevatten (zie rubriek 6.2). De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oplossing te mengen om schuimvorming te voorkomen. Eenmaal bereid, moet de infusie onmiddellijk worden toegediend.Als het volgens aseptische methoden wordt verdund, kan het 24 uur worden bewaard (bewaren beneden 30 ° C).
Oplossingen voor parenterale toediening moeten vóór toediening visueel worden gecontroleerd op deeltjes of verkleuring.
Herceptin is uitsluitend voor eenmalig gebruik, aangezien het product geen conserveermiddelen bevat. Ongebruikte medicijnen en afval afkomstig van dit medicijn moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
Er werden geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Herceptin en polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen zakken.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registratie Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU / 1/00/145/001
034949014
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 28 augustus 2000
Datum van laatste verlenging: 28 augustus 2010
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
september 2015
