Actieve ingrediënten: Rivaroxaban
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
Xarelto-bijsluiters zijn beschikbaar voor verpakkingsgrootten:- Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
- Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
- Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten, Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
Waarom wordt Xarelto gebruikt? Waar is het voor?
Xarelto heeft u gekregen omdat bij u acuut coronair syndroom is vastgesteld (een reeks aandoeningen die een hartaanval en instabiele angina, een ernstige vorm van pijn op de borst omvat) en een verhoging van sommige cardiale markers in bloedonderzoeken hebt gezien.
Bij volwassenen vermindert Xarelto het risico op een nieuwe hartaanval of het risico om te overlijden aan een ziekte die verband houdt met het hart of de bloedvaten.
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban en behoort tot een groep geneesmiddelen die antitrombotica worden genoemd. De werking is te wijten aan de blokkering van een stollingsfactor (Factor Xa), gevolgd door een verminderde neiging van het bloed om stolsels te vormen.
Xarelto wordt niet alleen aan u gegeven. Uw arts zal u ook voorschrijven:
- acetylsalicylzuur (ook bekend als aspirine) of
- acetylsalicylzuur plus clopidogrel of ticlopidine.
Contra-indicaties Wanneer Xarelto niet mag worden gebruikt
Gebruik Xarelto niet
- als u allergisch bent voor rivaroxaban of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6)
- als u overmatig bloedt (bloeding)
- als u een ziekte of aandoening heeft in een deel van het lichaam die het risico op ernstige bloedingen verhoogt (bijv. maagzweren, wonden of bloedingen in de hersenen, recente hersen- of oogchirurgie)
- als u geneesmiddelen gebruikt om stolling te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of heparine), behalve als u van antistollingstherapie verandert of als u heparine krijgt via een veneuze of arteriële katheter om deze open te houden.
- als u een acuut coronair syndroom heeft en eerder een bloeding of bloedstolsel in de hersenen heeft gehad (beroerte)
- als u een leverziekte heeft die het risico op bloedingen verhoogt,
- tijdens zwangerschap of borstvoeding
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts als een van de beschreven aandoeningen op u van toepassing is.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Xarelto inneemt
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u Xarelto inneemt
Wees extra voorzichtig met Xarelto
- als u een verhoogd risico op bloedingen heeft, zoals het geval kan zijn als u:
- ernstige nierziekte, omdat de nierfunctie de hoeveelheid geneesmiddel die in het lichaam actief is kan veranderen
- als u andere geneesmiddelen gebruikt om stolling te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatranetexilaat, apixaban of heparine), als u van antistollingstherapie verandert of als u heparine krijgt via een veneuze of arteriële katheter om deze open te houden (zie rubriek "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?" ")
- bloedingsstoornissen
- zeer hoge bloeddruk, niet onder controle met medicijnen
- aandoeningen van de maag of darmen die bloedingen kunnen veroorzaken, zoals ontsteking van de darmen of maag, of ontsteking van de slokdarm, bijvoorbeeld veroorzaakt door gastro-oesofageale refluxziekte (ziekte waarbij de zuurgraad van de maag naar de slokdarm stijgt)
- een aandoening van de bloedvaten in de achterkant van het oog (retinopathie)
- een longziekte met vergrote, met pus gevulde bronchiën (bronchiëctasie) of een eerdere bloeding uit de longen
- een tumor in een kritiek orgaan van het lichaam
- is ouder dan 75 jaar
- weegt 60 kg of minder
Als een van bovenstaande punten op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Xarelto inneemt. Uw arts zal beslissen of u met dit geneesmiddel moet worden behandeld en of u onder nauwlettend toezicht moet worden gehouden.
Als u geopereerd moet worden:
- Het is erg belangrijk dat u Xarelto voor en na uw operatie precies op de door uw arts aangegeven tijden inneemt.
Kinderen en adolescenten
Xarelto wordt niet aanbevolen voor mensen jonger dan 18 jaar. Er is onvoldoende informatie over het gebruik bij kinderen en adolescenten.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Xarelto . veranderen?
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
- Als u neemt:
- sommige geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), tenzij ze alleen op de huid worden aangebracht
- sommige antivirale geneesmiddelen tegen hiv/aids (bijv. ritonavir)
- andere geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedstolling te remmen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
- ontstekingsremmende en pijnstillende geneesmiddelen (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
- dronedarone, een geneesmiddel voor de behandeling van atriumfibrilleren
Als een van de beschreven aandoeningen op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Xarelto inneemt, aangezien het effect van Xarelto kan worden versterkt.Uw arts zal beslissen of u met dit geneesmiddel moet worden behandeld en of u nauwlettend moet worden gecontroleerd.
Als uw arts denkt dat u een verhoogd risico heeft op het ontwikkelen van maag- of darmzweren, kan hij een preventieve behandeling van maagzweren voorschrijven.
- Als u neemt:
- sommige geneesmiddelen om epilepsie te behandelen (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital)
- Sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt bij depressie
- rifampicine, een antibioticum
Als een van de beschreven aandoeningen op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u Xarelto inneemt, aangezien de effecten van Xarelto verminderd kunnen zijn. Uw arts zal beslissen of u met Xarelto moet worden behandeld en of u onder strikte observatie moet worden gehouden.
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Xarelto niet als u zwanger bent of borstvoeding geeft.Als de mogelijkheid bestaat om zwanger te worden, gebruik dan een betrouwbare anticonceptiemethode terwijl u Xarelto gebruikt. Als u zwanger wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts, die zal beslissen hoe u de behandeling voortzet.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking) veroorzaken (zie rubriek 4, "Mogelijke bijwerkingen"). Als deze symptomen optreden, rijd dan niet en bedien geen machines.
Xarelto bevat lactose.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Xarelto gebruikt: Dosering
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Welke dosis te nemen?
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet van 2,5 mg. Neem Xarelto altijd op hetzelfde tijdstip van de dag in (bijvoorbeeld één tablet 's morgens en één' s avonds). Dit geneesmiddel kan met of zonder maaltijden worden ingenomen.
Als u moeite heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, vraag dan uw arts hoe u Xarelto anders moet innemen. De tablet kan vlak voor inname worden fijngemaakt en gemengd met een beetje water of appelmoes.
Indien nodig kan uw arts u de fijngemaakte Xarelto-tablet toedienen via een slangetje dat in uw maag wordt ingebracht.
Xarelto wordt niet alleen aan u gegeven. Uw arts zal u ook voorschrijven:
- acetylsalicylzuur (ook bekend als aspirine) of
- acetylsalicylzuur plus clopidogrel of ticlopidine.
Uw arts zal u de juiste dosis van deze geneesmiddelen voorschrijven (meestal 75 tot 100 mg acetylsalicylzuur per dag of een dagelijkse dosis van 75 - 100 mg acetylsalicylzuur plus een dagelijkse dosis van 75 mg clopidogrel of een standaard dagelijkse dosis ticlopidine. ).
Wanneer aan de slag met Xarelto
Behandeling met Xarelto dient zo snel mogelijk te worden gestart na stabilisatie van het acuut coronair syndroom, niet eerder dan 24 uur na ziekenhuisopname en wanneer parenterale antistolling (door injectie) normaal gesproken zou worden stopgezet.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Xarelto heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van Xarelto heeft ingenomen dan u zou mogen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Als u te veel Xarelto heeft ingenomen, neemt het risico op bloedingen toe.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Xarelto in te nemen
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u een dosis bent vergeten, neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als u stopt met het innemen van Xarelto
Neem Xarelto regelmatig in zolang uw arts dat voorschrijft.
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen.Als u stopt met het gebruik van dit geneesmiddel, kan dit het risico op een nieuwe hartaanval of beroerte of overlijden aan een hart- of bloedvataandoening vergroten.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Xarelto
Zoals alle geneesmiddelen kan Xarelto bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Net als andere vergelijkbare geneesmiddelen (antitrombotica) kan Xarelto mogelijk levensbedreigende bloedingen veroorzaken Ernstige bloedingen kunnen een plotselinge daling van de bloeddruk (shock) veroorzaken In sommige gevallen is het mogelijk dat de bloeding niet optreedt.
Mogelijke bijwerkingen die kunnen wijzen op een bloeding:
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
- langdurig of overmatig bloedverlies
- ongewone zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, zwelling van onbekende oorsprong, kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris, wat tekenen kunnen zijn van bloeding,
Uw arts kan besluiten u nauwlettend te volgen of het type behandeling te veranderen.
Algemene lijst van mogelijke bijwerkingen:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
- bloeding in de maag of darmen, urogenitale bloeding (inclusief bloed in de urine en hevige menstruatie), neusbloeding, tandvleesbloeding
- bloeding in het oog (inclusief bloeding in het oogwit)
- bloeding in weefsels of een lichaamsholte (hematoom, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeden van de huid of onder de huid
- bloeding na operatie
- verlies van bloed of vocht uit de operatiewond
- zwelling in de ledematen
- pijn in de ledematen
- koorts
- afname van het aantal rode bloedcellen, wat bleekheid en zwakte of kortademigheid kan veroorzaken
- maagpijn, indigestie, misselijkheid of braken, constipatie, diarree
- lage bloeddruk (symptomen zijn onder meer duizeligheid of flauwvallen bij het opstaan)
- verminderde kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid,
- uitslag, jeuk
- nierfunctiestoornis (kan worden vastgesteld met door de arts uitgevoerde tests)
- verhoging van sommige leverenzymen in bloedonderzoeken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of in de schedel
- bloeding in één gewricht, wat pijn en zwelling veroorzaakt
- flauwvallen
- malaise
- droge mond
- hoge hartslag
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- netelroos
- leverfunctiestoornis (dit kan worden vastgesteld door onderzoek door de arts)
- bloedonderzoek kan een toename van bilirubine, sommige enzymen in de pancreas of lever of het aantal bloedplaatjes aantonen
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- gelokaliseerde zwelling
- geel worden van de huid en ogen (geelzucht)
- vorming van bloedophoping (hematoom) in de lies als complicatie van een hartprocedure waarbij een katheter in de slagader van het been wordt ingebracht (pseudo-aneurysma)
Frequentie niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- verhoogde druk in de spieren van de benen of armen na een "bloeding, die pijn, zwelling, veranderingen in het gevoel, gevoelloosheid of verlamming veroorzaakt (compartimentsyndroom na een" bloeding)
- nierfunctiestoornis na ernstige bloeding
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen sinds de toelating van het geneesmiddel: angio-oedeem en allergisch oedeem (zwelling van het gezicht, de lippen, de mond, de tong of de keel).
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en elke blisterverpakking na EXP/EXP. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Samenstelling en farmaceutische vorm
Wat bevat Xarelto
- Het werkzame bestanddeel is rivaroxaban. Elke tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
- De andere ingrediënten zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydraat, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Tabletoverlay: macrogol 3350, hypromellose, titaniumdioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Xarelto eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten zijn lichtgele, ronde, biconvexe tabletten met het BAYER-kruis aan de ene kant en "2.5" en een driehoek aan de andere kant.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen in dozen van 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 of 196 filmomhulde tabletten of geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten of in een verpakking maten veelvouden van 10 verpakkingen die elk 10 x 1 filmomhulde tabletten bevatten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XARELTO 2,5 MG TABLETTEN OMHOOG MET FILM
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekende effecten:
elke filmomhulde tablet bevat 33,92 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Ronde, biconvexe, lichtgele tabletten (diameter 6 mm, kromtestraal mm), met het BAYER-kruis aan de ene kant en "2.5" en een driehoek aan de andere kant.
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Xarelto, samen gegeven met alleen acetylsalicylzuur (acetylsalicylzuur, ASA) of met ASA en clopidogrel of ticlopidine, is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische voorvallen bij volwassen patiënten na acuut coronair syndroom (ACS) met verhoogde cardiale biomarkers (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 2,5 mg.
Bovendien dienen patiënten naast een dagelijkse dosis van 75 mg clopidogrel of een standaard dagelijkse dosis ticlopidine een dagelijkse dosis van 75-100 mg ASA of een dagelijkse dosis van 75-100 mg ASA in te nemen.
De behandeling moet bij de individuele patiënt regelmatig worden geëvalueerd, rekening houdend met enerzijds het risico op ischemische voorvallen en anderzijds het risico op bloedingen. Een verlenging van de behandeling na 12 maanden moet worden geëvalueerd op basis van elke individuele patiënt, omdat de ervaringen tot 24 maanden zijn beperkt (zie rubriek 5.1)
Behandeling met Xarelto dient zo snel mogelijk te beginnen na stabilisatie van het ACS-voorval (inclusief revascularisatieprocedures); niet eerder dan 24 uur na ziekenhuisopname en op het moment waarop parenterale antistolling normaal gesproken zou worden stopgezet.
Als een dosis wordt gemist, moet de patiënt doorgaan met de aanbevolen normale dosis volgens het vastgestelde doseringsschema. Er mag geen dubbele dosis worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K (AVK)-antagonisten naar Xarelto
Bij patiënten die overschakelen van VKA naar Xarelto, na inname van Xarelto de "Internationale genormaliseerde verhouding (INR) vals hoog zal zijn. De INR is niet bedoeld om de antistollingsactiviteit van Xarelto te meten en mag daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overstappen van Xarelto naar VitamineK-antagonisten (AVK)
Tijdens de overgang van Xarelto naar AVK bestaat de mogelijkheid van een onvoldoende antistollingseffect. Telkens wanneer wordt overgeschakeld op een ander antistollingsmiddel, moet worden gezorgd voor een adequaat en continu niveau van antistolling. Merk op dat Xarelto kan helpen de INR te verhogen.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar VKA's, moeten VKA's in combinatie worden gegeven totdat de INR ≥ 2,0 is In de eerste twee dagen van de overgangsfase moet de VKA-dosering de initiële standaard zijn en daarna gebaseerd zijn op de "INR. In de gelijktijdige behandelingsfase met Xarelto en AVK moet de INR niet eerder worden bepaald dan 24 uur na de vorige dosis Xarelto, maar vóór de volgende dosis. Na het stoppen met Xarelto kan de INR betrouwbaar worden bepaald. verstreken sinds de laatste dosis (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Overstappen van parenterale anticoagulantia op Xarelto
Bij patiënten die worden behandeld met een parenteraal anticoagulans, moet de behandeling met het parenterale anticoagulans worden gestaakt en moet de behandeling met Xarelto worden gestart 0 tot 2 uur vóór het volgende tijdstip waarop het parenterale geneesmiddel moet worden toegediend (bijv. heparine met een laag molecuulgewicht). ) of na stopzetting van een continu parenteraal geneesmiddel product (bijv. intraveneuze niet-gefractioneerde heparine).
Overstappen van Xarelto op parenterale anticoagulantia
Dien de eerste dosis parenteraal anticoagulans toe wanneer de volgende dosis Xarelto had moeten worden gegeven.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Beperkte klinische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) geven aan dat de plasmaconcentraties van rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom moet Xarelto bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt. Het wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met creatinineklaring
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 50-80 ml/min) of matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-49 ml/min) (zie rubriek 5.2).
leverfunctiestoornis
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch significant risico op bloedingen, waaronder cirrotische patiënten met Child Pugh B en C (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
oudere bevolking
Geen dosisaanpassing ù (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Lichaamsgewicht
Geen dosisaanpassing (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Seks
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2).
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen van 0-18 jaar zijn niet vastgesteld.Er zijn geen gegevens beschikbaar, daarom wordt het gebruik van Xarelto bij kinderen jonger dan 18 jaar niet aanbevolen.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Xarelto kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Voor patiënten die de tabletten niet in hun geheel kunnen doorslikken, kan de Xarelto-tablet vlak voor gebruik worden fijngemaakt en gemengd met wat water of appelmoes en oraal worden toegediend.
Eenmaal verpulverd kan de Xarelto-tablet ook via een sonde worden toegediend, op voorwaarde dat de juiste plaatsing van de tube wordt bevestigd. De fijngemaakte tablet moet worden toegediend met een kleine hoeveelheid water via een sonde, die vervolgens met water moet worden gespoeld (zie rubriek 5.2).
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Klinisch significante bloeding aan de gang.
Verwondingen of aandoeningen die een aanzienlijk risico op ernstige bloedingen opleveren. Deze kunnen recente of aanhoudende maagulcera, aanwezigheid van kwaadaardige neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of ruggenmergtrauma, hersen-, ruggengraat- of oogchirurgie, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices, arterioveneuze misvormingen, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale vasculaire disfuncties.
Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde heparines, heparines met laag molecuulgewicht (enoxaparine, dalteparine, enz.), heparinederivaten (fondaparinux, enz.), orale anticoagulantia (warfarine, dabigatran-etexilaat, apixaban, enz.), behalve in de specifiek geval van verandering in antistollingstherapie (zie rubriek 4.2) of wanneer ongefractioneerde heparines worden toegediend in doses die nodig zijn om een open centrale katheter, veneus of arterieel te houden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige behandeling van ACS met antibloedplaatjestherapie bij patiënten met een eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval (voorbijgaande ischemische aanval, TIA) (zie rubriek 4.4).
Leveraandoeningen geassocieerd met coagulopathie en klinisch significant bloedingsrisico, inclusief cirrosepatiënten met Child PughB en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid en veiligheid van Xarelto zijn onderzocht in combinatie met de plaatjesaggregatieremmers aspirine en clopidogrel/ticlopidine.Behandeling met andere plaatjesaggregatieremmers, zoals bv. prasugel of ticagrelor is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen.
Surveillance volgens de gebruikelijke praktijk bij de patiënt die anticoagulantia krijgt, wordt aanbevolen voor de gehele duur van de behandeling.
Bloedingsrisico
Net als bij andere anticoagulantia moeten patiënten die Xarelto gebruiken nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van bloeding. Het wordt aanbevolen om het met voorzichtigheid te gebruiken in omstandigheden met een verhoogd risico op bloedingen. De toediening van Xarelto moet worden gestaakt in geval van ernstige bloedingen.
In klinische onderzoeken werden mucosale bloedingen (bijv. epistaxis, gingivale, gastro-intestinale en urogenitale bloedingen) en anemie vaker gemeld tijdens langdurige behandeling met rivaroxaban als aanvulling op enkelvoudige of dubbele trombocytenaggregatieremmers. kan, indien nodig geacht, belangrijk zijn om laboratoriumcontroles op hemoglobine/hematocriet uit te voeren om occulte bloedingen op te sporen.
Verschillende subpopulaties van patiënten, die hieronder in detail worden beschreven, hebben een verhoogd risico op bloedingen. Daarom moet het gebruik van Xarelto in combinatie met dubbele plaatjesaggregatieremmers bij patiënten waarvan bekend is dat ze een verhoogd risico op bloedingen hebben, worden afgewogen tegen het voordeel in termen van preventie van atherotrombotische voorvallen.Bovendien moeten dergelijke patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd op het optreden van symptomen. en symptomen van bloedingscomplicaties en anemie na het starten van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Een verlaging van hemoglobine of bloeddruk van onbekende oorsprong zou moeten leiden tot het zoeken naar een hemorragische focus.
Hoewel de behandeling met rivaroxaban geen continue monitoring van de blootstelling vereist, kan het meten van de rivaroxabanspiegels met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties waarin kennis van de blootstelling aan rivaroxaban nuttig kan zijn bij het nemen van een klinische beslissing, zoals in gevallen van overdosering en spoedoperatie (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring plasmaspiegels van rivaroxaban kunnen significant toenemen (gemiddeld 1,6 maal), wat het risico op bloedingen kan verhogen. Xarelto moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring tussen 15 en 29 ml/min. Niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met creatinineklaring
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-49 ml/min) die andere geneesmiddelen gebruiken die de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen, moet Xarelto met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Interacties met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met systemische azol-antischimmelmiddelen (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir).Deze werkzame stoffen zijn krachtige remmers van CYP3A4 en P-gp en kan daarom de plasmaconcentraties van rivaroxaban in klinisch relevante mate verhogen (gemiddeld 2,6 keer), wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie rubriek 4.5).
Wees voorzichtig als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), acetylsalicylzuur en bloedplaatjesaggregatieremmers. Een geschikte profylactische behandeling kan worden overwogen voor patiënten met een risico op een maagzweer (zie rubriek 4.5).
Na een acuut coronair syndroom mag de patiënt die wordt behandeld met Xarelto en ASA of met Xarelto en ASA plus clopidogrel/ticlopidine alleen gelijktijdig met NSAID's worden behandeld als het voordeel opweegt tegen het bloedingsrisico.
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals met andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
• aangeboren of verworven bloedingsstoornissen
• ernstige ongecontroleerde arteriële hypertensie
• andere gastro-intestinale ziekte zonder actieve ulceratie die mogelijk kan leiden tot bloedingscomplicaties (bijvoorbeeld inflammatoire darmziekte, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale refluxziekte)
• vasculaire retinopathie
• bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van longbloeding
Het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij ACS-patiënten:
•> 75 jaar bij gelijktijdige toediening met ASA alleen of met ASA plus clopidogrel of ticlopidine
• met een laag lichaamsgewicht (
Patiënten met een eerdere beroerte of TIA
Xarelto 2,5 mg is gecontra-indiceerd voor de behandeling van ACS bij patiënten met een eerdere beroerte of TIA (zie rubriek 4.3). Sommige ACS-patiënten met een eerdere beroerte of TIA zijn onderzocht, maar de beperkte beschikbare gegevens over de werkzaamheid wijzen erop dat deze patiënten geen baat hebben bij de behandeling.
Spinale / epidurale anesthesie of punctie
In geval van neuraxiale anesthesie (spinale / epidurale anesthesie) of spinale / epidurale punctie, lopen patiënten die worden behandeld met antitrombotica ter preventie van trombo-embolische complicaties het risico op epiduraal of spinaal hematoom, wat langdurige of permanente verlamming kan veroorzaken. Dit risico kan verhoogd zijn in het geval van postoperatief gebruik van epidurale verblijfskatheters of het gecombineerde gebruik van geneesmiddelen die de hemostase veranderen. Het risico kan ook toenemen in het geval van een traumatische of herhaalde epidurale of spinale punctie. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden. tekenen en symptomen van neurologische veranderingen (bijv. gevoelloosheid of zwakte in de onderste ledematen, darm- of blaasdisfunctie) Onmiddellijke diagnose en behandeling is vereist bij neurologische stoornis verband tussen het verwachte voordeel en het risico dat aanwezig is bij patiënten die anticoagulantia krijgen of bij patiënten voor wie antistollingstherapie is gepland voor antitrombotische profylaxe. Er is geen klinische ervaring met het gebruik van rivaroxaban 2,5 mg met alleen ASA of met ASA plus clopidogrel of ticlopidine in deze situaties.
Om het potentiële risico op bloedingen geassocieerd met gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale (epidurale/spinale) anesthesie of spinale punctie te verminderen, moet het farmacokinetische profiel van rivaroxaban worden overwogen.Het verdient de voorkeur om een epidurale katheter te plaatsen of te verwijderen of een punctie uit te voeren lumbale wervelkolom wanneer het antistollingseffect van rivaroxaban naar schatting laag is (zie rubriek 5.2). De exacte tijd om bij elke patiënt een voldoende laag anticoagulerend effect te bereiken, is echter niet bekend.
Bloedplaatjesaggregatieremmers moeten worden gestaakt volgens de instructies van de fabrikant.
Doseringsaanbevelingen voor en na invasieve procedures en chirurgie
Als een invasieve procedure of operatie nodig is, moet de behandeling met Xarelto 2,5 mg, indien mogelijk en op basis van het klinische oordeel van de arts, ten minste 12 uur vóór de operatie worden stopgezet. gewenst is, dient de toediening van plaatjesaggregatieremmers te worden gestaakt volgens de instructies van de fabrikant.
Als de procedure niet kan worden uitgesteld, moet het verhoogde risico op bloedingen worden beoordeeld in relatie tot de urgentie van de ingreep.
De behandeling met Xarelto moet zo snel mogelijk na de invasieve procedure of operatie worden hervat, zodra de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt, op basis van de beoordeling van de arts (zie rubriek 5.2).
oudere bevolking
Een hogere leeftijd kan een verhoogd risico op bloedingen veroorzaken (zie rubriek 5.2).
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en P-gp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg tweemaal daags) resulteerde in een 2,6 / 2,5-voudige toename van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1,7 / 1,6-voudige toename gemiddelde Cmax van rivaroxaban, met een significant verhoogde farmacodynamische effecten: dit kan te wijten zijn aan een verhoogd risico op bloedingen.Daarom wordt het gebruik van Xarelto niet aanbevolen bij patiënten die systemische gelijktijdige behandeling krijgen met azol-antischimmelmiddelen, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol, of HIV-proteaseremmers. Deze werkzame stoffen zijn krachtige remmers van CYP3A4 en P-gp (zie rubriek 4.4).
Van werkzame stoffen die slechts één van de metabole routes van rivaroxaban, CYP3A4 of P-gp, significant remmen, wordt aangenomen dat ze de plasmaconcentraties van rivaroxaban in mindere mate verhogen. Claritromycine (tweemaal daags 500 mg), bijvoorbeeld beschouwd als een krachtige CYP3A4-remmer en een zwakke tot matige remmer van P-gp, veroorzaakte een 1,5-voudige toename van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1-voudige toename 4 keer de Cmax. niet als klinisch relevant beschouwd (voor patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (driemaal daags 500 mg), dat CYP3A4 en P-gp matig remt, resulteerde in een 1,3-voudige toename van de gemiddelde AUC en de gemiddelde Cmax van rivaroxaban. Deze toename wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Bij proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis veroorzaakte erytromycine (driemaal daags 500 mg) een gemiddelde 1,8-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1,6-voudige verhoging van de Cmax in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Bij proefpersonen met een matige nierfunctiestoornis veroorzaakte erytromycine een gemiddelde 2,0-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1,6-voudige verhoging van de Cmax in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Het effect van erytromycine is additief aan dat van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (400 mg eenmaal daags), beschouwd als een matige remmer van CYP3A4, verhoogde de gemiddelde AUC van rivaroxaban met 1,4 keer en de gemiddelde Cmax met 1,3 keer. Deze stijging wordt niet als klinisch relevant beschouwd. Nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Vanwege de beperkte klinische gegevens die beschikbaar zijn over dronedarone, moet gelijktijdige toediening met rivaroxaban worden vermeden.
anticoagulantia
Na gelijktijdige toediening van enoxaparine (40 mg enkelvoudige dosis) en rivaroxaban (10 mg enkelvoudige dosis) werd een additief effect op de anti-factor Xa-activiteit waargenomen in afwezigheid van andere effecten op stollingstesten (PT, aPTT).Enoxaparine heeft de farmacokinetiek niet gewijzigd. van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde bloedingsrisico is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige behandeling met een ander anticoagulans (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
NSAID's / plaatjesaggregatieremmers
Er werden geen klinisch relevante verhogingen van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening van rivaroxaban (15 mg) en naproxen (500 mg). Sommige mensen kunnen echter een meer uitgesproken farmacodynamische respons hebben.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening met rivaroxaban en 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische interactie met rivaroxaban (15 mg), maar een relevante toename van de bloedingstijd, die niet gerelateerd was aan de mate van bloedplaatjesaggregatie of P-selectine- of GPIIb/IIIa-receptorniveaus.
Wees voorzichtig als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief acetylsalicylzuur) en plaatjesaggregatieremmers, aangezien deze geneesmiddelen doorgaans het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
Warfarine
De overgang van de vitamine K-antagonist warfarine (INR tussen 2,0 en 3,0) naar rivaroxaban (20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) naar warfarine (INR tussen 2,0 en 3,0) resulteerde in een toename van de protrombinetijd / INR (neoplastine) in plaats van additief (enkele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen), terwijl de effecten op aPTT, remming van factor Xa-activiteit en endogeen trombinepotentieel (ETP) additief waren.
Als de farmacodynamische effecten van rivaroxaban tijdens de overgangsperiode gewenst zijn, kunnen tests voor anti-factor Xa-, PiCT- en Heptest-activiteit worden gebruikt, omdat deze niet worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine worden alle tests ( waaronder PT, aPTT, remming van Xa-activiteit en ETP) weerspiegelen alleen het effect van rivaroxaban.
Als het gewenst is om de farmacodynamische effecten van warfarine tijdens de overgangsperiode te testen, kan de INR worden gebruikt bij de dalconcentratie (Cvalle) van rivaroxaban (24 uur na eerdere inname van rivaroxaban), omdat deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de krachtige CYP3A4-inductor rifampicine resulteerde in een verlaging van ongeveer 50% van de gemiddelde AUC van rivaroxaban, met parallelle vermindering van de farmacodynamische effecten Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en andere krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. . Janskruid (Hypericum perforatum)) kunnen de plasmaconcentraties van rivaroxaban verlagen. Daarom moet gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-inductoren worden vermeden, tenzij de patiënt zorgvuldig wordt gecontroleerd op tekenen en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige therapieën
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening van rivaroxaban en midazolam (CYP3A4-substraat), digoxine (P-gp-substraat), atorvastatine (CYP3A4- en P-gp-substraat) of omeprazol (remmer van de protonpomp). Rivaroxaban remt of induceert geen van de belangrijkste isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Er werden geen klinisch relevante interacties met voedsel waargenomen (zie rubriek 4.2).
Laboratoriumparameters
De stollingsparameters (bijv. PT, aPTT, HepTest) zijn voorspelbaar veranderd als gevolg van het werkingsmechanisme van rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij zwangere vrouwen zijn niet vastgesteld Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3) Voor mogelijke reproductietoxiciteit, inherent bloedingsrisico en bewijs dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.3). paragraaf 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat ze zwanger worden tijdens de behandeling met rivaroxaban.
Voedertijd
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij vrouwen die borstvoeding geven zijn niet vastgesteld. Dierlijke gegevens wijzen erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3). Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de therapie moet worden gestaakt/afgezien.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen vast te stellen. Er werden geen effecten waargenomen in een vruchtbaarheidsonderzoek bij mannen en vrouwen bij ratten (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen Bijwerkingen zoals syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten bij wie deze optreden. autorijden of machines bedienen.
04.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban werd bepaald in elf fase III-onderzoeken waarbij 32.625 patiënten waren blootgesteld aan rivaroxaban (zie tabel 1).
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, maximale dagelijkse dosis en behandelingsduur in de fase III-onderzoeken
* Patiënten die zijn blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
De meest gemelde bijwerkingen bij met rivaroxaban behandelde patiënten waren bloedingen (zie rubriek 4.4 en "Beschrijving van bepaalde bijwerkingen" hieronder). De meest gemelde bloedingen (≥4%) waren epistaxis (5,9%) en bloeding in het maagdarmkanaal (4,2%).
In totaal werden behandelingsgerelateerde bijwerkingen waargenomen bij ongeveer 67% van de patiënten die waren blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban. Ongeveer 22% van de patiënten ondervond bijwerkingen die door onderzoekers werden beschouwd als gerelateerd aan de behandeling.Bij patiënten die werden behandeld met 10 mg Xarelto en die een heup- of knievervangende operatie ondergingen en bij patiënten die om medische redenen in het ziekenhuis waren opgenomen, traden bloedingen op bij respectievelijk 6,8% en 12,6% van de patiënten, en bloedarmoede trad op bij respectievelijk 5,9% en 2,1% van de patiënten. Bloedingen zijn opgetreden bij patiënten die werden behandeld met 15 mg Xarelto tweemaal daags gevolgd door 20 mg eenmaal daags voor de behandeling van DVT of PE, of 20 mg eenmaal daags ter preventie van herhaling van DVT en PE bij ongeveer 27,8% van de patiënten en anemie trad op bij ongeveer 2,2 % patiënten Bij patiënten die werden behandeld voor de preventie van beroerte en systemische embolie zijn bloedingen van elk type of mate van ernst gemeld met een frequentie van 28 per 100 patiëntjaren en anemie met een frequentie van 2,5 per 100 patiëntjaren Bij patiënten behandeld voor de preventie van atherotrombotische voorvallen na acuut coronair syndroom (ACS), zijn bloedingen van elke ernst gemeld met een frequentie van 22 per 100 patiëntjaren Anemie werd gemeld met een frequentie van 1,4 per 100 patiëntjaren.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die met Xarelto zijn waargenomen, zijn weergegeven in tabel 2 hieronder, ingedeeld naar systeemorgaan (volgens MedDRA) en naar frequentie.
Frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak (≥1 / 10)
gemeenschappelijk (≥1 / 100,
soms (≥1 / 1.000,
zeldzaam (≥1 / 10.000,
erg zeldzaam (
niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2: Alle behandelingsgerelateerde bijwerkingen gemeld bij patiënten in fase III-onderzoeken
A waargenomen bij de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan
B waargenomen bij de behandeling van DVT en PE en bij de preventie van recidieven als zeer vaak voor bij vrouwen
Cmax waargenomen als soms bij de preventie van atherotrombotische voorvallen bij patiënten na ACS (na percutane coronaire interventie)
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto gepaard gaan met een verhoogd risico op openlijke of occulte bloedingen in elk weefsel of orgaan, wat kan leiden tot posthemorragische anemie. De tekenen, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate of omvang van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 Behandeling van de bloeding). In klinische onderzoeken werden mucosale bloedingen (bijv. epistaxis, gingivale, gastro-intestinale en urogenitale bloedingen) en anemie vaker gemeld in vergelijking met behandeling met VKA tijdens langdurige behandeling met rivaroxaban. gepast, laboratoriumcontroles op hemoglobine / hematocriet uit te voeren om occulte bloedingen op te sporen. Het bloedingsrisico kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntcategorieën, bijv. bij patiënten met ernstige ongecontroleerde arteriële hypertensie en/of die gelijktijdige behandelingen ondergaan met effecten op de hemostase (zie Risico op bloedingen in rubriek 4.4) De menstruatie kan van langere intensiteit en/of duur zijn. Bloedingscomplicaties kunnen zich manifesteren als zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of zwelling van onbekende oorsprong, dyspneu en shock van onbekende oorsprong In sommige gevallen zijn als gevolg van anemie symptomen van hartischemie zoals pijn op de borst of angina pectoris waargenomen.
Bekende complicaties van ernstige bloedingen, zoals compartimentsyndroom en nierfunctiestoornis als gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld met Xarelto. Daarom moet bij het evalueren van de toestand van patiënten die anticoagulantia krijgen, rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een bloeding.
Opmerkingen postmarketing
De volgende bijwerkingen zijn gemeld na het in de handel brengen in tijdelijke verband met het gebruik van Xarelto. De frequentie van deze bijwerkingen gemeld in ervaring postmarketing kan niet worden geschat.
Immuunsysteemaandoeningen: angio-oedeem en allergisch oedeem (in gepoolde fase III-onderzoeken kwamen deze voorvallen soms voor (≥1/1.000,
Lever- en galaandoeningen: cholestase, hepatitis (inclusief hepatocellulair letsel) (in gepoolde fase III-onderzoeken kwamen deze voorvallen zelden voor (≥ 1/10.000,
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Trombocytopenie (in gepoolde fase III-onderzoeken kwamen deze voorvallen soms voor (≥ 1 / 1.000,
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk, omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt.Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Italiaanse Geneesmiddelenbureau. , website: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Zeldzame gevallen van overdosering tot 600 mg zonder bloedingscomplicaties of andere bijwerkingen zijn gemeld. Vanwege de beperkte absorptie wordt een plafondeffect verwacht zonder verdere verhogingen van de gemiddelde plasmablootstelling bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of hoger.
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban kan tegenwerken.
In het geval van een overdosis rivaroxaban kan het gebruik van actieve kool worden overwogen om de absorptie te verminderen.
Beheer van bloedingen
Als zich een bloedingscomplicatie voordoet bij een patiënt die wordt behandeld met rivaroxaban, moet de daaropvolgende toediening van rivaroxaban worden uitgesteld of moet de behandeling worden gestaakt, indien van toepassing. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur (zie rubriek 5.2) De behandeling van de patiënt moet individueel worden bepaald op basis van de ernst en de plaats van de bloeding. Indien nodig kan een geschikte symptomatische behandeling worden uitgevoerd, zoals mechanische compressie (bijvoorbeeld in het geval van ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met bloedingscontroleprocedures, vochtherstel en hemodynamische ondersteuning, toediening van bloedproducten (concentraten erytrocyten of vers ingevroren plasma, afhankelijk van de geassocieerde bloedarmoede of coagulopathie) of bloedplaatjes.
Als de bloeding niet onder controle kan worden gebracht met de beschreven maatregelen, een specifiek procoagulans middel om het anticoagulerende effect om te keren, zoals protrombinecomplexconcentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplexconcentraat (APCC) of recombinant factor VIIa (r-FVIIa).
Tot op heden is er echter zeer beperkte klinische ervaring met het gebruik van deze producten bij personen die met rivaroxaban worden behandeld. De aanbeveling is ook gebaseerd op beperkte preklinische gegevens. Herhaalde toediening van recombinant factor VIIa moet worden overwogen, waarbij de dosis moet worden aangepast op basis van verbetering van de bloeding. Op basis van lokale beschikbaarheid dient een stollingsdeskundige te worden geraadpleegd in geval van ernstige bloeding (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingsactiviteit van rivaroxaban.Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur bij personen die met rivaroxaban worden behandeld, terwijl er geen ervaring is met aminocapronzuur en aprotinine. Er is geen wetenschappelijke onderbouwing voor een mogelijk voordeel of ervaring met de systemische hemostaat desmopressine bij personen die met rivaroxaban worden behandeld.Vanwege de hoge plasma-eiwitbinding is het onwaarschijnlijk dat rivaroxaban dialyseerbaar is.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: directe factor Xa-remmer, ATC-code: B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een directe en zeer selectieve remmer van Xa-factor, met orale biologische beschikbaarheid. Remming van factor Xa verstoort de intrinsieke en extrinsieke routes van de stollingscascade en remt zowel trombinevorming als trombusontwikkeling Rivaroxaban remt trombine (geactiveerde factor II) niet en er is niet aangetoond dat het enig effect heeft op bloedplaatjes.
Farmacodynamische effecten
Bij mensen werd een dosisafhankelijke remming van de factor Xa-activiteit waargenomen Indien getest met Neoplastine, wordt de protrombinetijd (PT) op een dosisafhankelijke manier beïnvloed door rivaroxaban, met een nauwe correlatie met de plasmaconcentraties (r-waarde gelijk aan 0,98) Met andere reagentia worden andere resultaten verkregen De PT moet worden uitgedrukt in seconden, omdat de INR (International Normalized Ratio) alleen voor coumarinen is gekalibreerd en gevalideerd en niet voor andere anticoagulantia kan worden gebruikt.
In een klinisch farmacologisch onderzoek naar het potentieel om de farmacodynamische effecten van rivaroxaban te neutraliseren bij gezonde volwassen proefpersonen (n = 22), werden de effecten van enkelvoudige doses (50 IE/kg) van twee verschillende soorten PCC, één PCC bij 3 factoren (factoren II, IX en X) en een 4-factor PCC (Factoren II, VII, IX en X). De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde PT-waarden met Neoplastin met ongeveer 1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met de verlaging van ongeveer 3,5 seconden die gezien werd met de 4-factor PCC. Daarentegen had 3-factor PCC een groter en sneller algemeen effect van het tegengaan van veranderingen in endogene trombinevorming dan 4-factor PCC (zie rubriek 4.9).
Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en HepTest namen dosisafhankelijk toe; ze worden echter niet aanbevolen voor het bepalen van de farmacodynamische effecten van rivaroxaban. Tijdens de behandeling met rivaroxaban is controle van de stollingsparameters in de klinische praktijk niet nodig. Indien klinisch geïndiceerd, kunnen de rivaroxabanspiegels echter worden gemeten met een adequaat gekalibreerde kwantitatieve anti-factorXa-test (zie rubriek 5.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het klinische programma van rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van Xarelto aan te tonen bij de preventie van cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct of beroerte bij mensen met recent ACS (ST-elevatie myocardinfarct). infarct, STEMI], myocardinfarct zonder ST-elevatie [ niet-ST-elevatie myocardinfarct, NSTEMI] of instabiele angina [instabiele angina, UA]) In het dubbelblinde hoofdonderzoek ATLAS SCA 2 TIMI 51 werden 15.526 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1: 1: 1 naar een van de drie behandelingsgroepen: Xarelto 2,5 mg oraal tweemaal daags, 5 mg oraal tweemaal daags of placebo tweemaal daags, gelijktijdig toegediend met ASA alleen of met ASA plus een thienopyridine (clopidogrel of ticlopidine) Patiënten met ACS en jonger dan 55 jaar moesten diabetes mellitus of een eerder myocardinfarct heeft gehad De mediane behandelingsduur was 13 maanden en de duur van de behandeling maximale behandelingsduur was ongeveer 3 jaar. 93,2% van de patiënten kreeg ASA plus thienopyridine samen en 6,8% alleen ASA. Van de patiënten die werden behandeld met dubbele plaatjesaggregatieremmers kreeg 98,8% clopidogrel, 0,9% ticlopidine en 0,3% kreeg prasugrel. Patiënten kregen de eerste dosis Xarelto niet eerder dan 24 uur en maximaal 7 dagen (gemiddeld 4,7 dagen) na ziekenhuisopname, maar zo snel mogelijk na stabilisatie van het ACS-voorval, inclusief revascularisatieprocedures, en op dat moment parenterale antistollingstherapie zou worden geschorst.
Beide rivaroxaban-regimes, 2,5 mg tweemaal daags en 5 mg tweemaal daags, waren effectief in het verder verminderen van de incidentie van CV voorvallen bovenop de standaard trombocytenaggregatieremmers.Het regime van 2,5 mg tweemaal daags verminderde de mortaliteit en er is bewijs van een lager bloedingsrisico gerelateerd aan de lagere dosis: daarom wordt rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags, samen met acetylsalicylzuur (ASA) alleen of met ASA en een thienopyridine (clopidogrel of ticlopidine) aanbevolen voor de preventie van atherotrombotische voorvallen bij volwassen patiënten na ACS met verhoogde cardiale biomarkers.
Vergeleken met placebo verminderde Xarelto het primaire samengestelde eindpunt van CV sterfte, myocardinfarct of beroerte significant. Het voordeel werd bepaald door een vermindering van CV sterfte en myocardinfarct die in korte tijd en met consistente behandeling optraden. waren effectief gedurende de gehele behandelingsperiode zelf (zie Tabel 3 en Figuur 1). Het eerste secundaire eindpunt (overlijden door welke oorzaak dan ook, myocardinfarct of beroerte) was ook significant verminderd. Een "verdere retrospectieve analyse toonde een nominaal significante verlaging van de incidentie van stenttrombose vergeleken met placebo (zie tabel 3). De incidentiepercentages van de primaire veiligheidsuitkomst (niet-CABG TIMI ernstige bloedingen) waren hoger bij patiënten die werden behandeld met Xarelto dan bij patiënten die placebo kregen (zie tabel 5). De incidentiepercentages waren echter vergelijkbaar met Xarelto en placebo in termen van van fatale bloedingen, hypotensie die behandeling met intraveneuze inotrope middelen en chirurgie voor aanhoudende bloedingen vereist.
Tabel 4 toont de werkzaamheidsresultaten bij patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. De veiligheidsresultaten in deze subgroep van patiënten waren vergelijkbaar met de algemene veiligheidsresultaten.
80% van de onderzoekspopulatie bestond uit patiënten met verhoogde biomarkers (troponine of CK-MB) en zonder eerdere beroerte / TIA. De resultaten van deze patiëntenpopulatie waren ook consistent met de algehele werkzaamheids- en veiligheidsresultaten.
b) tegen placebo; Log-rang p-waarde * statistisch superieur ** nominaal significant
b) tegen placebo; Log-rang p-waarde ** nominaal significant
a) populatie beoordeelbaar voor veiligheidsdoeleinden, onder behandeling
b) tegen placebo; Log-rang p-waarde
* statistisch significant
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van trombo-embolische voorvallen. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten ter preventie van trombo-embolische voorvallen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd en piekconcentraties (Cmax) treden 2-4 uur na inname van de tablet op.
De orale absorptie van rivaroxaban is bijna volledig en de orale biologische beschikbaarheid van de tabletten van 2,5 mg en 10 mg is hoog (80-100%), ongeacht vasten of voedselinname. Inname met voedsel heeft geen invloed op de AUC of Cmax van rivaroxaban bij doses van 2,5 mg en 10 mg Rivaroxaban 2,5 mg en 10 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
De farmacokinetiek van rivaroxaban is ruwweg lineair tot ongeveer 15 mg eenmaal daags. Bij hogere doses wordt de absorptie beperkt door oplossing, met een afname van de biologische beschikbaarheid en absorptiesnelheid naarmate de dosis toeneemt. Dit aspect is meer uitgesproken in nuchtere omstandigheden dan na de maaltijd. De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, met interindividuele variabiliteit (CV%) variërend van 30% tot 40%.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats van afgifte in het maagdarmkanaal Een verlaging van de AUC en Cmax met 29% en 56% in vergelijking met de tablet is gemeld wanneer rivaroxabangranulaat wordt afgegeven in de proximale dunne darm. Blootstelling wordt verder verminderd wanneer rivaroxaban wordt afgegeven in de distale dunne darm of het colon ascendens. Daarom moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden vermeden, aangezien de absorptie van rivaroxaban en daarom de blootstelling kan worden verminderd.
De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) was vergelijkbaar voor 20 mg rivaroxaban oraal toegediend als een fijngemaakte tablet gemengd met appelmoes of geresuspendeerd in water en toegediend via een sonde gevolgd door een vloeibare maaltijd, vergeleken met de hele tablet. Gezien het voorspelbare en dosisproportionele farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van de biologische beschikbaarheid die in dit onderzoek zijn verkregen waarschijnlijk zelfs van toepassing op lagere doses rivaroxaban.
Verdeling
Bij mensen is de plasma-eiwitbinding hoog en bereikt deze ongeveer 92% -95%.Het belangrijkste bestanddeel van de binding is serumalbumine. Het distributievolume is matig, met een Vss van ongeveer 50 liter.
Biotransformatie en eliminatie
Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat metabolische afbraak; de ene helft wordt vervolgens via de nieren en de andere helft via de fecale route uitgescheiden.Het resterende 1/3 van de toegediende dosis wordt direct via de nieren uitgescheiden, als onveranderd actief bestanddeel in de urine, voornamelijk door actieve niersecretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en door mechanismen die onafhankelijk zijn van CYP. De oxidatieve afbraak van de morfolinongroep en de hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste plaatsen van biotransformatie. in vitrorivaroxaban is een substraat van de transporteiwitten P-gp (P-glycoproteïne) en Bcrp (borstkankerresistentie-eiwit).
Onveranderd rivaroxaban is de belangrijkste verbinding die aanwezig is in humaan plasma, waarin geen belangrijke of actieve circulerende metabolieten worden gedetecteerd. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden omschreven als een stof met een lage klaring. Na intraveneuze toediening van een dosis van 1 mg is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur Na orale toediening wordt de eliminatie beperkt door de absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt plaats met een terminale halfwaardetijd van 5-9 uur bij jonge proefpersonen en 11-13 uur bij ouderen.
Speciale populaties
Seks
Er waren geen klinisch significante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.
oudere bevolking
Bij oudere patiënten werden hogere plasmaconcentraties waargenomen dan bij jonge patiënten, met gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 1,5 keer hoger waren, voornamelijk als gevolg van (schijnbare) verminderde totale en renale klaring. Er is geen dosisaanpassing nodig.
Gewichtscategorieën
Extremen van het lichaamsgewicht (120 kg) hadden slechts een "verminderde" invloed op de plasmaconcentraties van rivaroxaban (minder dan 25%) Er is geen dosisaanpassing nodig.
Interetnische verschillen
Er werden geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, Afro-Amerikaanse, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten met betrekking tot de farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.
leverfunctiestoornis
Bij patiënten met cirrose met een lichte leverfunctiestoornis (geclassificeerd als Child Pugh A) werden slechts geringe veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddelde 1,2-voudige toename van de AUC van rivaroxaban) waargenomen, bijna vergelijkbaar met die in de gezonde controlegroep. geclassificeerd als Child Pugh B), was de gemiddelde AUC van rivaroxaban significant 2,3-voudig verhoogd in vergelijking met gezonde vrijwilligers. De ongebonden AUC was 2,6-voudig verhoogd Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie van rivaroxaban, vergelijkbaar met patiënten met een matige nierfunctiestoornis Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
De remming van factor Xa-activiteit was 2,6-voudig verhoogd bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde vrijwilligers; PT-verlenging was ook 2,1 keer verhoogd. Patiënten met een matige leverfunctiestoornis waren gevoeliger voor rivaroxaban, wat resulteerde in een toename van de helling van de PK/PD-correlatielijn tussen concentratie en PT.
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte geassocieerd met coagulopathie en klinisch relevant bloedingsrisico, inclusief cirrosepatiënten met Child Pugh B en C (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis
Er was een toename van de blootstelling aan rivaroxaban gerelateerd aan een verminderde nierfunctie, gebaseerd op bepaling van de creatinineklaring Bij proefpersonen met milde (creatinineklaring 50-80 ml/min), matige (creatinineklaring 30-49 ml/min) en ernstige (creatinineklaring 15- 29 ml/min), waren de plasmaconcentraties (AUC) van rivaroxaban respectievelijk 1,4, 1,5 en 1,6 keer verhoogd. De overeenkomstige verhogingen van de farmacodynamische effecten waren meer uitgesproken. Bij proefpersonen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de algehele remming van factor Xa-activiteit respectievelijk 1,5, 1,9 en 2,0 maal verhoogd in vergelijking met gezonde vrijwilligers en evenzo was de PT respectievelijk 1,3, 2,2 en 2,4 maal verhoogd.Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring.
Vanwege de hoge plasma-eiwitbinding wordt niet verwacht dat rivaroxaban dialyseerbaar is.
Het wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met creatinineklaring
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban krijgen voor de preventie van atherotrombotische voorvallen bij ACS-patiënten, is de geometrisch gemiddelde concentratie (voorspellingsbereik 90%) na 2-4 uur en ongeveer 12 uur na dosering (die ze ruwweg de maximale en minimale concentratie in het innamebereik) was respectievelijk 47 (13-123) en 9,2 (4,4-18) mcg / l.
Farmacokinetische / farmacodynamische relatie
De farmacokinetische/farmacodynamische (FC/FD) relatie tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en verschillende FD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, aPTT, HepTest) werd geëvalueerd na toediening van een breed spectrum aan doses (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen rivaroxabanconcentratie en factor Xa-activiteit kan het best worden beschreven met een Emax-model. Voor de PT beschrijft het lineaire regressiemodel over het algemeen de gegevens het beste. Afhankelijk van de verschillende gebruikte reagentia verschilt de helling aanzienlijk. Toen Neoplastin werd gebruikt voor de PT, de baseline PT was ongeveer 13 s en de helling ongeveer 3-4 s / (100 mcg / l) De resultaten van de analyse van FC / FD in fase II en III zijn vergelijkbaar met de gegevens verkregen bij gezonde proefpersonen.
Pediatrische populatie
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet geverifieerd.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige doses, fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die werden waargenomen in toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering waren voornamelijk te wijten aan de overmatige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban Bij ratten werden verhoogde plasmaspiegels van IgG en IgA waargenomen bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij de rat werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond die verband houdt met het farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties) Bij klinisch relevante plasmaconcentraties is embryofoetale toxiciteit (post-implantatieverlies, vertraagde/progressieve ossificatie) waargenomen meerdere lichte levervlekken ), verhoogde incidentie van veel voorkomende misvormingen en placenta-afwijkingen. In de pre- en postnatale studie bij ratten werd een vermindering van de levensvatbaarheid van de nakomelingen waargenomen bij maternale toxische doses.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesium stearaat
Coatingfilm
Macrogol 3350
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E 172)
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
PP/aluminium blisterverpakkingen in dozen van 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 of 196 filmomhulde tabletten of geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen in dozen van 10x1 of 100x1 of in multiverpakkingen met 100 filmomhulde tabletten (10 verpakkingen van 10x1).
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies voor verwijdering.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer Pharma AG
13342 Berlijn
Duitsland
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
56 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
60 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
98 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
168 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
196 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
10 x 1 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
100 x 1 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
10 x 10 x 1 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/034
30 tabletten blister (PP / alu) EU / 1/08/472/035
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste vergunning: 30 september 2008
Datum van de meest recente verlenging: 22 mei 2013
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
05/2015
