Indirecte cholinomimetische geneesmiddelen

Zie ook: directe cholinomimetische medicijnen

Indirecte choline-nabootsende geneesmiddelen hebben een ander werkingsmechanisme, namelijk de reversibele (therapeutisch effect) of onomkeerbaar (toxisch effect) blokkering van het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van acetylcholine, om de concentratie op synaptisch niveau te verhogen; daarom kunnen ze definiëren als cholinerge receptoragonisten.

Om het werkingsmechanisme van deze klasse geneesmiddelen te begrijpen, is het allereerst nodig om de werking van het enzym Acetylcholineesterase te verduidelijken: het heeft twee plaatsen, een negatief geladen één waarmee het kationische deel van acetylcholine een interactie aangaat, en een esteraseplaats die verantwoordelijk is voor de-acetylering van acetylcholine. Indirecte choline-mimetica hebben daarom een kationisch gedeelte, dat een interactie aangaat met de anionische plaats van het enziama, en een functionele groep vergelijkbaar met de esteraseplaats; afhankelijk van de functionele groep die ze presenteren, worden de cholinesteraseremmers onderverdeeld in:

eenvoudige alcoholen uitgerust met een quaternaire ammoniumgroep die aan de actieve plaats van het enzym bindt door zwakke bindingen (ionisch of waterstof), zoals edrofonium; het enzym-remmercomplex omvat geen covalente bindingen, daarom biedt het korte tijd weerstand;
esters van carbaminezuur begiftigd met alcoholen die quaternaire ammoniumgroepen of tertiaire aminegroepen dragen, zoals neostigimine. Dit laatste ondergaat een hydrolyse vergelijkbaar met die van acetylcholine, hoewel de covalente binding van het gecarbamyleerde enzym zeer resistent is (tot 6 uur); het is echter een omkeerbaar proces;
organische derivaten van fosforzuur (orgaanfosfaten), binden aanvankelijk aan het enzym en worden gehydrolyseerd, het resultaat is een gefosforyleerd enzym op de actieve plaats De fosfor-enzymbinding is extreem stabiel en hydrolyse duurt erg lang (honderden uren); bovendien kan het gefosforyleerde enzym het "verouderingsproces" ondergaan, dit impliceert het verbreken van een van de twee zuurstof-fosforbindingen van de remmer en een verdere versterking van de fosfor-enzymbinding. De snelheid van veroudering varieert afhankelijk van de chemische aard van het fosfaatorgaan, bijvoorbeeld de zenuwgassen, bestanddelen van de gevaarlijkste chemische wapens, hebben een extreem korte verouderingstijd.Sterk nucleofiele stoffen, zoals pralidoxime, kunnen het fosfor splitsen -enzymbinding, zolang ze worden toegediend voordat veroudering heeft plaatsgevonden. Veel orgaanfosfaten zijn sterk in vet oplosbare vloeistoffen en worden daarom goed opgenomen door de huid, longen, maagdarmkanaal en bindvlies; waardoor ze zeer gevaarlijk zijn voor de mens, maar even effectief als insecticiden en pesticiden Vanwege de aanzienlijke werkingsduur, die ontaardt in een toxisch effect, worden orgaanfosforremmers soms gedefinieerd als onomkeerbare remmers van cholinesterase, terwijl edrofonium en carbamaten zouden vallen in de categorie van reversibele remmers. Een intoxicatie met fosfororganen heeft centrale en perifere effecten: verwardheid, coma, verhoogde afscheiding, diarree, braken, vertraging van de hartactiviteit, broncho-constrictie, aanvankelijke vasculaire fasciculaties en spierverlamming; meestal treedt de dood op als gevolg van blokkering van de ademhalingsspieren.

De belangrijkste therapeutische toepassingen van directe en indirecte cholinerge agonisten betreffen:

de therapie van glaucoom, waarbij ze de intraoculaire druk verminderen door de samentrekking van de ciliaire spier, waardoor de uitstroom van kamerwater wordt vergemakkelijkt;
darm- en postoperatieve blaasatonie, in dit geval moet de arts eerst controleren of er geen mechanische obstructies zijn, omdat een verhoging van de druk in het kanaal voorafgaand aan de obstructie tot perforatie kan leiden;
als antidota in het geval van atropinevergiftiging.

Cholinesteraseremmers worden ook veel gebruikt bij zeer ernstige ziekten, zoals myasthenie en de ziekte van Alzheimer; in het laatste geval vertragen ze het begin van dementie bij de patiënt door de concentratie van acetylcholine te verhogen in de hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor cognitieve functies. Myasthenie is een ziekte van de neuromusculaire verbindingen van de skeletspieren, waarbij een auto-immuunproces leidt tot de storing of vernietiging van nicotinereceptoren; met andere woorden, de spieren verliezen het vermogen om samen te trekken, daarom is de toediening van colino-mimetica die indirect de concentratie van Ach verhogen geldig.
De meest voorkomende bijwerkingen die verband houden met het gebruik van colino-mimetica zijn te wijten aan de overmatige stimulatie van muscarinereceptoren, daarom worden ze gekenmerkt door: diarree, overvloedig zweten, miosis, misselijkheid en urinaire aandrang.