Actieve ingrediënten: Ezetimibe
EZETROL 10 mg tabletten
Waarom wordt Ezetrol gebruikt? Waar is het voor?
EZETROL is een geneesmiddel om een verhoogd cholesterolgehalte te verlagen.
EZETROL verlaagt de niveaus van totaal cholesterol, het "slechte" cholesterol (LDL-cholesterol) en de vetten die triglyceriden in het bloed worden genoemd. EZETROL verhoogt ook de niveaus van "goede" cholesterol (HDL-cholesterol).
Ezetimibe, het actieve ingrediënt in EZETROL, werkt door de opname van cholesterol uit de darm te verminderen.
De verlaging van het cholesterolgehalte veroorzaakt door EZETROL komt bovenop die veroorzaakt door statines (een groep geneesmiddelen die werken door de lichaamseigen productie van cholesterol te verminderen)
. Cholesterol is een van de vele vetstoffen die in de bloedbaan worden aangetroffen. Totaal cholesterol bestaat voornamelijk uit LDL-cholesterol en HDL-cholesterol.
LDL-cholesterol wordt vaak "slechte" cholesterol genoemd omdat het zich kan ophopen in de slagaderwanden en plaques kan vormen. Na verloop van tijd kan deze plaque-opbouw leiden tot vernauwing van de slagaders. Deze vernauwing kan de bloedtoevoer naar vitale organen zoals het hart en de hersenen vertragen of blokkeren. Deze blokkade van de bloedstroom kan een hartaanval of beroerte veroorzaken.
HDL-cholesterol wordt vaak "goede" cholesterol genoemd omdat het helpt voorkomen dat slechte cholesterol zich ophoopt in de bloedvaten en beschermt tegen hartaandoeningen.
Triglyceriden zijn een andere vorm van vet in het bloed die het risico op hartaandoeningen kan verhogen.
Het wordt gebruikt voor patiënten die hun cholesterolgehalte niet onder controle kunnen krijgen door alleen hun cholesterolgehalte te verlagen met een dieet. U moet een cholesterolverlagend dieet volgen terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
EZETROL wordt gebruikt als aanvulling op uw cholesterolverlagende dieet als u:
- een verhoogd cholesterolgehalte in het bloed (primaire hypercholesterolemie [familiale en niet-familiale heterozygoot])
- samen met een statine, wanneer uw cholesterol niet voldoende onder controle is met alleen een statine
- alleen, wanneer een statinebehandeling niet geschikt is of niet wordt verdragen
- een erfelijke ziekte (homozygote familiaire hypercholesterolemie) die het cholesterolgehalte in het bloed verhoogt. U krijgt ook een statine voorgeschreven en mogelijk krijgt u nog een andere behandeling
- een erfelijke ziekte (homozygote sitosterolemie, ook bekend als fytosterolemie) die het gehalte aan plantensterolen in het bloed verhoogt.
EZETROL helpt je niet om af te vallen
Contra-indicaties Wanneer Ezetrol niet mag worden gebruikt
Als EZETROL samen met een statine aan u wordt voorgeschreven, lees dan de bijsluiter van dat specifieke geneesmiddel dat u voorschrijft.
Neem EZETROL niet in als:
- u allergisch (overgevoelig) bent voor ezetimibe of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (zie rubriek Inhoud van de verpakking en overige informatie).
Gebruik EZETROL niet samen met een statine als:
- u momenteel leverproblemen heeft
- zwanger bent of borstvoeding geeft.
Voorzorgen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Ezetrol inneemt
- vertel uw arts over eventuele aandoeningen die u heeft, inclusief allergieën;
- uw arts moet een bloedtest bestellen voordat de behandeling met EZETROL samen met een statine wordt gestart. Dit is om te controleren hoe uw lever werkt;
- Uw arts kan u ook vragen om bloedonderzoek te doen om te controleren hoe uw lever werkt nadat u bent begonnen met het innemen van EZETROL samen met een statine.
Als u matige of ernstige leverproblemen heeft, wordt het gebruik van EZETROL niet aanbevolen.
De veiligheid en werkzaamheid van EZETROL gegeven in combinatie met sommige cholesterolverlagende geneesmiddelen, fibraten, zijn niet vastgesteld.
Kinderen
EZETROL wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 10 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Ezetrol veranderen?
Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, ook als u die zonder voorschrift kunt krijgen.
Vertel het uw arts in het bijzonder als u geneesmiddelen gebruikt met een van de volgende werkzame stoffen:
- ciclosporine (vaak gebruikt bij orgaantransplantatiepatiënten)
- geneesmiddelen met een werkzame stof die bloedstolling voorkomt, zoals warfarine, fenprocoumon, acenocoumarol of fluindion (anticoagulantia)
- colestyramine (ook gebruikt om cholesterol te verlagen), omdat het de werkzaamheid van EZETROL verandert
- fibraten (ook gebruikt om cholesterol te verlagen).
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik EZETROL niet samen met een statine als u zwanger bent, als u probeert zwanger te worden of als u denkt dat u zwanger zou kunnen zijn. Als u zwanger wordt terwijl u EZETROL samen met een statine gebruikt, moet u beide behandelingen onmiddellijk stopzetten en contact opnemen met uw arts.
Er is geen ervaring met het gebruik van EZETROL tijdens de zwangerschap zonder statine. Als u zwanger bent, vraag dan uw arts om de juiste aanbevelingen voordat u EZETROL gebruikt
Gebruik EZETROL niet samen met een statine als u borstvoeding geeft, aangezien het niet bekend is of de twee geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden. EZETROL mag, zelfs als het alleen zonder statine wordt ingenomen, niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.Vraag uw arts om de juiste aanbevelingen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er worden geen effecten verwacht van EZETROL op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Houd er echter rekening mee dat sommige mensen zich duizelig kunnen voelen na inname van EZETROL.
EZETROL bevat lactose
EZETROL-tabletten bevatten een suiker genaamd lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Ezetrol gebruikt: Dosering
Gebruik EZETROL altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Ga door met het innemen van uw andere cholesterolverlagende geneesmiddelen, tenzij uw arts u zegt te stoppen met het gebruik ervan. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
- Voordat u begint met het innemen van EZETROL, moet u een cholesterolverlagend dieet volgen.
- U moet dit cholesterolverlagende dieet blijven volgen terwijl u EZETROL gebruikt.
Volwassenen, adolescenten en kinderen (10 tot 17 jaar): De dosering is eenmaal daags één tablet van 10 mg Ezetrol via de mond in te nemen.
U kunt EZETROL op elk moment van de dag en ongeacht de maaltijden innemen.
Als uw arts EZETROL samen met een statine heeft voorgeschreven, kunnen beide geneesmiddelen tegelijkertijd worden ingenomen. Raadpleeg in dat geval ook de specifieke doseringsinstructies in de bijsluiter van het andere voorgeschreven geneesmiddel.
Als uw arts EZETROL heeft voorgeschreven samen met een ander cholesterolverlagend geneesmiddel dat de werkzame stof colestyramine bevat, of een ander geneesmiddel dat galbindende harsen bevat, moet u EZETROL ten minste 2 uur vóór of 4 uur na inname van het galbindende middel innemen.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Ezetrol heeft ingenomen?
Wat u moet doen als u meer van EZETROL heeft ingenomen dan u zou mogen
Neem contact op met uw arts of apotheker.
Bent u vergeten in te nemen?
EZETROL Neem geen dubbele dosis; hervat gewoon uw gebruikelijke dosis de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Ezetrol?
Zoals alle geneesmiddelen kan EZETROL bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
De volgende termen worden gebruikt om te beschrijven hoe vaak bijwerkingen zijn gemeld:
- Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
- Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten)
- Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 patiënten)
- Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)
- Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten, inclusief geïsoleerde gevallen)
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u onverklaarbare spierpijn, spiergevoeligheid of -zwakte ervaart. De reden hiervoor is dat in zeldzame gevallen spierproblemen, waaronder letsel aan spierweefsel met nierbeschadiging tot gevolg, ernstig en mogelijk levensbedreigend kunnen zijn.
Allergische reacties zijn gemeld bij regelmatig gebruik van het geneesmiddel, waaronder zwelling van het gezicht, de lippen, de tong en/of de keel, wat ademhalings- of slikproblemen kan veroorzaken (waarvoor onmiddellijke behandeling nodig is). meldde:
Vaak: buikpijn; diarree; winderigheid; zich moe voelen.
Soms: toename van sommige leverlaboratoriumtests (transaminasen) of spierfunctie (CK); hoest; indigestie; maagpijn; misselijkheid; gewrichtspijn; spiertrekkingen; nek pijn; verminderde eetlust; pijn; pijn op de borst; opvliegers; hoge bloeddruk.
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld wanneer het geneesmiddel samen met een statine werd gebruikt:
Vaak: verhogingen in sommige laboratoriumtests van de leverfunctie (transaminasen); hoofdpijn; spierpijn, gevoeligheid of zwakte van de spieren.
Soms: tintelend gevoel; droge mond; jeuk; uitslag; netelroos; rugpijn; spier zwakte; pijn in armen en benen; ongewone vermoeidheid of zwakte; zwelling, vooral van de handen en voeten.
Bij gebruik in combinatie met fenofibraat is de volgende vaak voorkomende bijwerking gemeld: buikpijn.
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld bij algemeen gebruik van het geneesmiddel:
duizeligheid spierpijn; leverproblemen; allergische reacties waaronder huiduitslag en netelroos; verheven rode uitslag, soms met doelvormige laesies (erythema multiforme); spierpijn, spiergevoeligheid of -zwakte; spierweefselverwonding; galblaasstenen of ontsteking van de galblaas (die buikpijn, misselijkheid en braken kan veroorzaken); ontsteking van de alvleesklier, vaak gepaard gaande met hevige buikpijn; constipatie; afname van het aantal bloedcellen, wat blauwe plekken/bloedingen kan veroorzaken (trombocytopenie); tintelend gevoel; depressie; ongewone vermoeidheid of zwakte; kortademigheid.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
Vervaldatum en retentie
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos of de container na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Bewaar EZETROL niet boven 30°C.
Blaren: Bewaren in de originele verpakking.
Flessen: houd de fles goed gesloten. Deze maatregelen helpen het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Wat bevat EZETROL
Het werkzame bestanddeel is ezetimibe Elke tablet bevat 10 mg ezetimibe.
De andere stoffen in dit middel zijn: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, povidon, croscarmellosenatrium, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat.
Hoe ziet EZETROL eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
EZETROL-tabletten zijn witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met aan één kant de inscriptie "414".
verpakkingen:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 of 300 tabletten in push-open blisterverpakkingen of eenheidsdosisblisterverpakkingen met lamina lift-open;
84 of 90 tabletten in push-open blisters;
50, 100 of 300 tabletten in push-open blisterverpakkingen per eenheidsdosis;
100 tabletten in flessen.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om naar de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te gaan. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EZETROL 10 MG TABLETTEN
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg ezetimibe.
Hulpstof(fen):
Elke tablet bevat 55 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Capsulevormige, witte tot gebroken witte tabletten van ongeveer 2,60 mm dik, met aan één kant de inscriptie "414".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE
04.1 Therapeutische indicaties
Primaire hypercholesterolemie
EZETROL, gegeven met een HMG-CoA-reductaseremmer (statine), is geïndiceerd als aanvulling op een dieet bij patiënten met primaire hypercholesterolemie (heterozygote familiale en niet-familiaire) die niet voldoende onder controle kunnen worden gebracht met statines alleen.
EZETROL-monotherapie is geïndiceerd als aanvulling op een dieet bij patiënten met primaire hypercholesterolemie (heterozygote familiale en niet-familiaire) voor wie statines als ongeschikt worden beschouwd of niet worden verdragen.
Homozygote familiale hypercholesterolemie (homozygoot IF)
EZETROL, gegeven met een statine, is geïndiceerd als aanvulling op een dieet bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie. De patiënt kan ook worden onderworpen aan verdere therapeutische maatregelen (bijvoorbeeld LDL-aferese).
Familiaire sitosterolemie homozygoot (Fytosterolemie)
EZETROL is geïndiceerd als aanvulling op een dieet bij patiënten met homozygote familiaire sitosterolemie.
Een gunstig effect van EZETROL op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet aangetoond.
04.2 Dosering en wijze van toediening
De patiënt moet een adequaat cholesterolverlagend dieet volgen en moet het dieet voortzetten tijdens de behandeling met EZETROL.
Het geneesmiddel moet oraal worden toegediend. De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet EZETROL 10 mg. EZETROL kan op elk moment van de dag worden toegediend, ongeacht de maaltijden.
Wanneer EZETROL aan een statine wordt toegevoegd, moet de behandeling worden voortgezet met de gebruikelijke startdosering die is aangegeven voor de specifieke statine of moet de hogere eerder voorgeschreven dosering worden gebruikt. In dit geval moet de datasheet voor die specifieke statine worden geraadpleegd.
Gelijktijdige toediening met galzuurbindende harsen
Toediening van EZETROL moet plaatsvinden ten minste 2 uur vóór of ten minste 4 uur na de toediening van een galzuurbindend middel.
Gebruik bij ouderen
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Gebruik bij pediatrische patiënten
De start van de behandeling moet worden uitgevoerd onder toezicht van een specialist.
Kinderen en adolescenten ≥ 10 jaar (puberale status: jongens in Tanner-stadium II en hoger en meisjes die ten minste één jaar postmenarchaal zijn): er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2). De klinische ervaring bij pediatrische en adolescente patiënten (10 tot 17 jaar) is echter beperkt.
Wanneer EZETROL samen met een statine wordt gegeven, dienen de doseringsinstructies voor de statine bij kinderen te worden geraadpleegd.
Kinderen > 6 en
Kinderen
Gebruik bij leverinsufficiëntie
Bij een lichte (Child-Pugh-score 5 tot 6) leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Behandeling met EZETROL wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige (Child-Pugh-score 7 tot 9) of ernstige (Child-Pugh-score > 9), ( zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Gebruik bij nierinsufficiëntie
Bij nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
04.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
Als EZETROL samen met een statine wordt gegeven, raadpleeg dan het technische gegevensblad van het geneesmiddel.
Behandeling met EZETROL die samen met een statine wordt gegeven, is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding.
EZETROL dat samen met een statine wordt gegeven, is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte of met aanhoudende en onbepaalde verhoogde serumtransaminasen.
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik
Als EZETROL samen met een statine wordt gegeven, raadpleeg dan het technische gegevensblad van het geneesmiddel.
Lever enzymen
In gecontroleerde klinische onderzoeken waarbij patiënten werden behandeld met EZETROL en een statine, werden opeenvolgende verhogingen van transaminasen (≥3 keer de bovengrens van normaal [ULN]) waargenomen. Als EZETROL gelijktijdig wordt toegediend met een statine, moeten leverfunctietesten worden uitgevoerd bij het begin van de behandeling en zoals aanbevolen voor de statine (zie rubriek 4.8).
In een gecontroleerd klinisch onderzoek waarin meer dan 9.000 patiënten met chronische nierziekte werden gerandomiseerd naar Ezetrol 10 mg in combinatie met simvastatine 20 mg per dag (n = 4.650) of placebo (n = 4.620) (mediane follow-upperiode van 4,9 jaar) was de incidentie van opeenvolgende transaminaseverhogingen (> 3 ULN) 0,7% voor Ezetrol in combinatie met simvastatine en 0,6% voor placebo (zie rubriek 4.8).
Skeletspier
Gevallen van myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld tijdens postmarketingervaring met EZETROL. De meeste patiënten die rabdomyolyse ontwikkelden, werden gelijktijdig behandeld met EZETROL en een statine. Rabdomyolyse is echter zeer zelden gemeld met EZETROL-monotherapie en zeer zelden met toevoeging van EZETROL aan andere middelen waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met een verhoogd risico op rabdomyolyse. Als myopathie wordt vermoed op basis van spiersymptomen of wordt bevestigd door creatinefosfokinase (CPK)-spiegels> 10 keer de bovengrens van normaal, moet het gebruik van EZETROL, een statine en elk ander geneesmiddel van dit type dat de patiënt gelijktijdige medicatie stopzetten Alle patiënten die een behandeling met EZETROL starten, moeten worden geïnformeerd over het risico op myopathie en moeten worden geadviseerd om onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid of zwakte onmiddellijk te melden (zie rubriek 4.8).
In een klinische studie waarin meer dan 9.000 patiënten met chronische nierziekte werden gerandomiseerd naar Ezetrol 10 mg in combinatie met simvastatine 20 mg per dag (n = 4.650) of placebo (n = 4.620) (mediane follow-up van 4,9 jaar), de incidentie van myopathie/rabdomyolyse was 0,2% voor Ezetrol in combinatie met simvastatine en 0,1% voor placebo (zie rubriek 4.8).
Leverinsufficiëntie
Vanwege de onbekende effecten van de verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis, wordt EZETROL niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van EZETROL bij patiënten van 6 tot 10 jaar met heterozygote of onbekende familiaire hypercholesterolemie werden geëvalueerd in een 12 weken durende placebogecontroleerde klinische studie. weken (zie rubrieken 4.2, 4.8, 5.1 en 5.2).
EZETROL is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 6 jaar (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van EZETROL samen toegediend met simvastatine bij patiënten van 10 tot 17 jaar met heterozygote familiaire hypercholesterolemie werden geëvalueerd in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij adolescente jongens (Tanner-stadium II en hoger) en bij meisjes in postmenarche gedurende ten minste een jaar.
In deze beperkte gecontroleerde studie was er over het algemeen geen effect op de seksuele groei of rijping bij adolescente jongens of meisjes, of enig effect op de lengte van de menstruatiecyclus bij meisjes. De effecten van ezetimibe gedurende een behandelingsperiode > 33 weken op de groei of seksuele rijping zijn echter niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
De veiligheid en werkzaamheid van EZETROL, samen toegediend met simvastatinedoses hoger dan 40 mg per dag, zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar.
De veiligheid en werkzaamheid van EZETROL samen toegediend met simvastatine zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten van
De werkzaamheid op lange termijn van behandeling met EZETROL bij het verminderen van morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 17 jaar.
Bundels
De veiligheid en werkzaamheid van EZETROL toegediend met fibraten zijn niet vastgesteld.
Als cholelithiase wordt vermoed bij een patiënt die wordt behandeld met EZETROL en fenofibraat, zijn galblaasonderzoeken geïndiceerd en moet de behandeling worden stopgezet (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Cyclosporine
Voorzichtigheid is geboden bij het starten van de behandeling met EZETROL in een therapeutische setting, inclusief het gebruik van ciclosporine. Concentraties van ciclosporine moeten worden gecontroleerd bij patiënten die worden behandeld met EZETROL en ciclosporine (zie rubriek 4.5).
anticoagulantia
Als EZETROL wordt toegevoegd aan warfarine, een ander coumarine-anticoagulans of fluindion, moet de International Normalised Ratio (INR) adequaat worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Patiënten met zeldzame problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
In preklinische onderzoeken bleek ezetimibe de cytochroom P450-enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen niet te induceren. Er werden geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen tussen ezetimibe en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochromen P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 en 3A4, of N-acetyltransferase.
In klinische interactiestudies had ezetimibe geen effect op de farmacokinetiek van dapson, dextromethorfan, digoxine, orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrel), glipizide, tolbutamide of midazolam bij gelijktijdige toediening. Cimetidine, gelijktijdig toegediend met ezetimibe, had geen effect op de biologische beschikbaarheid van ezetimibe.
Antacida : Gelijktijdige toediening van antacida verminderde de absorptiesnelheid van ezetimibe, maar had geen effect op de biologische beschikbaarheid van ezetimibe. Deze afname in absorptie wordt niet als klinisch significant beschouwd.
cholestyramine: gelijktijdige toediening van colestyramine verminderde de gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC) van totaal ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) met ongeveer 55%. De verdere verlaging van lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-C) als gevolg van de toevoeging van EZETROL aan colestyramine kan door deze interactie worden verminderd (zie rubriek 4.2).
Bundels : Bij patiënten die worden behandeld met fenofibraat en EZETROL dienen artsen rekening te houden met het mogelijke risico op cholelithiasis en galblaasaandoeningen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Als cholelithiase wordt vermoed bij een patiënt die wordt behandeld met EZETROL en fenofibraat, zijn galblaasonderzoeken geïndiceerd en moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van fenofibraat of gemfibrozil verhoogde de totale concentraties van ezetimibe matig (respectievelijk ongeveer 1,5 en 1,7).
Gelijktijdige toediening van EZETROL met andere fibraten is niet onderzocht.
Fibraten kunnen de uitscheiding van cholesterol in de gal verhogen, wat kan leiden tot cholelithiasis In dierstudies verhoogde ezetimibe soms het cholesterol in de galblaas, maar niet bij alle soorten (zie rubriek 5.3) Een risico op lithogeniciteit geassocieerd met het therapeutisch gebruik van EZETROL kan niet worden uitgesloten.
statines : Er werden geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen wanneer ezetimibe gelijktijdig werd toegediend met atorvastatine, simvastatine, pravastatine, lovastatine, fluvastatine of rosuvastatine.
Ciclosporine: In een onderzoek bij acht post-niertransplantatiepatiënten met een creatinineklaring > 50 ml/min bij stabiele doses ciclosporine, resulteerde toediening van een enkelvoudige dosis van 10 mg EZETROL in een 3,4-voudige toename (bereik 2, 3 - 7,9 maal) van de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe vergeleken met een gezonde controlepopulatie uit een ander onderzoek (n = 17) behandeld met alleen ezetimibe In een ander onderzoek vertoonde een niertransplantatiepatiënt met ernstige nierinsufficiëntie bij behandeling met ciclosporine en verschillende andere geneesmiddelen blootstelling aan totaal ezetimibe 12 keer hoger dan dat van relatieve controles die met alleen ezetimibe werden behandeld. In een cross-overonderzoek van twee perioden bij twaalf gezonde personen resulteerde dagelijkse toediening van 20 mg ezetimibe gedurende 8 dagen met een enkelvoudige dosis ciclosporine van 100 mg op dag 7 in een gemiddelde toename van 15% in de AUC van ciclosporine (bereik van 10% daling tot een stijging van 51%) vergeleken met een enkelvoudige dosis van 100 mg ciclosporine alleen. Er is geen gecontroleerd onderzoek uitgevoerd naar het effect van gelijktijdige toediening van ezetimibe op de blootstelling aan ciclosporine bij niertransplantatiepatiënten. Voorzichtigheid is geboden bij het starten van een behandeling met EZETROL in het kader van therapieën waaronder het gebruik van ciclosporine. De concentraties van ciclosporine moeten worden gecontroleerd bij patiënten die worden behandeld met EZETROL en ciclosporine (zie rubriek 4.4).
Anticoagulantia: Gelijktijdige toediening van ezetimibe (10 mg eenmaal daags) had geen significant effect op de biologische beschikbaarheid en protrombinetijd van warfarine in een onderzoek bij twaalf gezonde volwassen mannen. Er zijn echter postmarketingmeldingen geweest van verhogingen van de International Normalised Ratio (INR) bij patiënten die EZETROL aan warfarine of fluindion hadden toegevoegd. Als EZETROL wordt toegevoegd aan warfarine, een ander cumarine-anticoagulans of fluindion, moet de INR-waarde adequaat worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
04.6 Zwangerschap en borstvoeding
Gelijktijdige toediening van EZETROL met een statine is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.3), zie het specifieke gegevensblad van de statine.
Zwangerschap :
EZETROL mag alleen aan zwangere vrouwen worden toegediend als dit duidelijk nodig is. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van EZETROL tijdens de zwangerschap Dieronderzoek naar het gebruik van ezetimibe alleen heeft geen aanwijzingen opgeleverd voor directe of indirecte schadelijke effecten op de zwangerschap, de embryofoetale ontwikkeling, de geboorte of de postnatale ontwikkeling (zie paragraaf 5.3).
Voedertijd :
EZETROL mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding. Studies bij ratten hebben aangetoond dat ezetimibe wordt uitgescheiden in de melk. Het is niet bekend of ezetimibe wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Vruchtbaarheid :
Er zijn geen klinische onderzoeksgegevens beschikbaar over de effecten van ezetimibe op de vruchtbaarheid bij de mens. Ezetimibe had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid is gemeld.
04.8 Bijwerkingen
Klinische onderzoeken en postmarketingervaring
In klinische onderzoeken met een duur tot 112 weken werd EZETROL 10 mg/dag alleen toegediend aan 2.396 patiënten, met een statine aan 11.308 patiënten, of met fenofibraat aan 185 patiënten. Bijwerkingen waren gewoonlijk mild en van voorbijgaande aard. De totale incidentie van bijwerkingen tussen EZETROL en placebo was vergelijkbaar en het percentage stopzettingen vanwege bijwerkingen was vergelijkbaar tussen EZETROL en placebo.
EZETROL alleen of in combinatie met een statine:
De volgende bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten behandeld met EZETROL (N = 2.396) en met een hogere incidentie dan placebo (N = 1.159) of bij patiënten behandeld met EZETROL in combinatie met een statine (N = 11.308) en met een incidentie hoger dan met de statine alleen gegeven (N = 9.361). Postmarketing-bijwerkingen zijn afgeleid van rapporten en omvatten ezetrol, alleen of samen met een statine.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1 / 10); gemeenschappelijk (≥1 / 100,
EZETROL gelijktijdig toegediend met fenofibraat:
Maagdarmstelselaandoeningen: buikpijn (vaak).
In een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met gemengde hyperlipidemie werden 625 patiënten tot 12 weken behandeld en 576 patiënten tot 1 jaar. In deze studie voltooiden 172 patiënten die werden behandeld met EZETROL en fenofibraat een therapie van 12 weken en 230 patiënten die werden behandeld met EZETROL en fenofibraat (waarvan 109 patiënten die de eerste 12 weken alleen met EZETROL werden behandeld) voltooiden de therapie van 1 jaar. De studie was niet bedoeld om behandelingsgroepen te vergelijken voor zeldzame gebeurtenissen. De incidentiepercentages (95% BI) voor klinisch relevante verhogingen van serumtransaminasen (> 3 x ULN, opeenvolgend) waren respectievelijk 4,5% en 2,7% voor fenofibraat alleen en voor EZETROL gelijktijdig toegediend met fenofibraat, aangepast voor blootstelling aan de behandeling. de percentages voor cholecystectomie waren respectievelijk 0,6% en 1,7% voor fenofibraatmonotherapie en voor EZETROL gelijktijdig toegediend met fenofibraat (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar)
In een studie uitgevoerd bij pediatrische patiënten (6 tot 10 jaar oud) met heterozygote of onbekende familiaire hypercholesterolemie (n = 138), werden verhogingen van ALAT en/of ASAT (≥3 X ULN, opeenvolgend) waargenomen bij "1,1% (1 patiënt) van de patiënten in de ezetimibe-groep versus 0% van de patiënten in de placebogroep. Er waren geen verhogingen van de CPK-waarden (≥10 X ULN). Er werden geen gevallen van myopathie gemeld.
In een afzonderlijke studie bij adolescente patiënten (10 tot 17 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (n = 248), werden verhogingen van ALAT en/of ASAT (≥3 x ULN, opeenvolgend) waargenomen bij 3% van de patiënten (4 patiënten ) in de ezetimibe/simvastatinegroep versus 2% van de patiënten (2 patiënten) in de simvastatinemonotherapiegroep; de percentages voor verhogingen van CPK-waarden (≥10 X ULN) waren respectievelijk 2% (2 patiënten) en 0%. Er zijn geen gevallen van myopathie gemeld.
Deze onderzoeken zijn niet geschikt om zeldzame bijwerkingen te vergelijken.
Patiënten met chronische nierziekte
In de studie naar hart- en nierbescherming (SHARP) (zie rubriek 5.1), waarbij meer dan 9.000 patiënten betrokken waren die werden behandeld met een vaste-dosiscombinatie van Ezetrol 10 mg met simvastatine 20 mg per dag (n = 4.650) of placebo (n = 4.620), de veiligheidsprofielen waren vergelijkbaar over een mediane follow-upperiode van 4,9 jaar. Alleen ernstige bijwerkingen en stopzettingen als gevolg van een bijwerking werden in deze studie geregistreerd. Het percentage stopzettingen vanwege bijwerkingen was vergelijkbaar (10,4% bij patiënten behandeld met ezetrol in combinatie met simvastatine, 9,8% bij patiënten behandeld met placebo). De incidentie van myopathie/rabdomyolyse was 0,2% bij patiënten behandeld met Ezetrol in combinatie met simvastatine en 0,1% bij patiënten behandeld met placebo Opeenvolgende verhogingen van transaminasen (> 3 ULN) kwamen voor bij 0, 7% van de patiënten behandeld met Ezetrol in combinatie met simvastatine vergeleken met 0,6% van de met placebo behandelde patiënten In deze studie waren er geen statistisch significante verhogingen van de incidentie van vooraf gespecificeerde bijwerkingen, waaronder kanker (9, 4% voor Ezetrol in combinatie met simvastatine, 9,5% voor placebo). , hepatitis, cholecystectomie of complicaties van galstenen of pancreatitis.
Diagnostische onderzoeken
In monotherapie gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van klinisch belangrijke verhogingen van serumtransaminasen (ALAT en/of ASAT ≥ 3 x ULN, opeenvolgende waarden) vergelijkbaar tussen EZETROL (0,5%) en placebo (0 In gelijktijdige klinische onderzoeken was de incidentie 1,3 % voor patiënten behandeld met EZETROL in combinatie met een statine en 0,4% voor patiënten behandeld met alleen een statine Deze verhogingen waren over het algemeen asymptomatisch, niet geassocieerd met cholestase, en keerden terug naar de uitgangswaarde na stopzetting van de therapie of bij voortzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4). .
In klinische onderzoeken werden CPK-waarden > 10 X ULN gemeld voor 4 van de 1.674 (0,2%) patiënten die met EZETROL alleen werden behandeld, vergeleken met 1 van de 786 (0,1%) patiënten die placebo kregen, en voor 1 van de 917 patiënten (0,1%) gelijktijdig toegediend met EZETROL en een statine vergeleken met 4 van de 929 patiënten (0,4%) die werden behandeld met alleen een statine. Er was geen overmatige myopathie of rabdomyolyse geassocieerd met EZETROL in vergelijking met de controlearm (placebo of statine alleen). (zie rubriek 4.4.)
04.9 Overdosering
In klinische onderzoeken werd toediening van ezetimibe 50 mg/dag aan 15 gezonde personen gedurende maximaal 14 dagen, of 40 mg/dag aan 18 patiënten met primaire hypercholesterolemie gedurende maximaal 56 dagen over het algemeen goed verdragen. Bij dieren werd geen toxiciteit waargenomen na enkelvoudige orale doses van 5.000 mg/kg ezetimibe bij ratten en muizen en 3.000 mg/kg bij honden.
Er zijn enkele gevallen van overdosering met EZETROL gemeld; de meeste van hen waren niet geassocieerd met negatieve ervaringen. De gerapporteerde bijwerkingen waren niet ernstig. In geval van overdosering dienen symptomatische en ondersteunende maatregelen te worden genomen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
05.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere lipidenmodificerende stoffen. ATC-code: C10AX09
EZETROL maakt deel uit van een nieuwe klasse van lipidenverlagende stoffen die selectief de intestinale absorptie van cholesterol en verwante plantensterolen remmen EZETROL is oraal actief en heeft een specifiek werkingsmechanisme dat verschilt van dat van andere klassen cholesterolverlagende stoffen (bijv. : statines, galzuurbindende harsen [harsen], fibrinezuurderivaten en plantenstanolen) Het moleculaire doelwit van ezetimibe is de steroltransporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), die verantwoordelijk is voor de intestinale opname van cholesterol en fytosterolen.
Ezetimibe is gelokaliseerd op de borstelrand van de dunne darm en remt de absorptie van cholesterol, waardoor de doorgang van darmcholesterol naar de lever wordt verminderd.
Statines verminderen de synthese van cholesterol in de lever en deze verschillende mechanismen zorgen samen voor een complementaire verlaging van cholesterol. In een 2 weken durende klinische studie bij 18 patiënten met hypercholesterolemie remde ezetimibe de intestinale cholesterolabsorptie met 54% in vergelijking met placebo.
Er is een reeks preklinische onderzoeken uitgevoerd om de selectiviteit van ezetimibe bij het remmen van de absorptie van cholesterol te bepalen.Ezetimibe remde de absorptie van [14C]-cholesterol zonder effect op de absorptie van triglyceriden, vetzuren, galzuren, progesteron, ethinylestradiol, of de vetoplosbare vitamines A en D.
Epidemiologische studies hebben aangetoond dat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit rechtstreeks variëren met het totale cholesterol- en LDL-cholesterolgehalte en omgekeerd met het HDL-cholesterolgehalte. Een gunstig effect van EZETROL op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet aangetoond.
KLINISCHE STUDIES
In gecontroleerde klinische onderzoeken verminderde EZETROL, zowel alleen als in combinatie met een statine, het totale (C-totaal) cholesterol, low-density lipoproteïne (LDL-C) cholesterol, apolipoproteïne B (Apo B) en triglyceriden (TG) significant en verhoogde high-density lipoproteïne (HDL-C) cholesterol bij patiënten met hypercholesterolemie.
Primaire hypercholesterolemie
In een 8 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden 769 patiënten met hypercholesterolemie die al statine monotherapie kregen en die de LDL-C-doelstelling volgens het National Cholesterol Education Program (NCEP) niet bereikten (sinds 2, 6 tot 4,1 mmol /l [100 tot 160 mg/dl] afhankelijk van de kenmerken van de baseline) werden gerandomiseerd om ofwel EZETROL 10 mg of placebo te krijgen naast hun reeds bestaande statinetherapie.
Van de met statine behandelde patiënten die de LDL-C-doelstelling bij baseline niet bereikten (~ 82%), bereikten significant meer patiënten gerandomiseerd naar EZETROL het LDL-C-doel van het studieeindpunt in vergelijking met patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, respectievelijk 72% en 19%. in LDL-C waren significant verschillend (25% en 4% voor EZETROL vs placebo, respectievelijk). Bovendien verminderde EZETROL, toegevoegd aan statinetherapie, significant het totaal-C, Apo B, TG en verhoogde HDL-C in vergelijking met placebo.
EZETROL of placebo toegevoegd aan statinetherapie verminderde de mediane C-reactieve proteïne met respectievelijk 10% of 0% vanaf baseline.
In twee 12 weken durende, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken onder 1.719 patiënten met primaire hypercholesterolemie, verminderde EZETROL 10 mg het totaal-C (13%), LDL-C (19%), l "Apo B (14 %) en TG (8%) en verhoogde HDL-C (3%) in vergelijking met placebo EZETROL had ook geen effect op de plasmaconcentraties van in vet oplosbare vitamine A, D en E in de tijd van protrombine en, net als andere lipidenverlagende geneesmiddelen, veranderde de productie van adrenocorticosteroïden niet.
In een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd klinisch onderzoek (ENHANCE) werden 720 patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie gerandomiseerd naar ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg (n = 357) of simvastatine 80 mg (n = 363) gedurende 2 jaar. Het primaire doel van het onderzoek was om het effect van de combinatietherapie ezetimibe/simvastatine op de dikte van de tunica intima en media (IMT) van de halsslagader te onderzoeken in vergelijking met alleen simvastatine.De impact van deze marker is nog niet aangetoond. voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.
Het primaire eindpunt, de gemiddelde IMT-verandering van alle zes halsslagadersegmenten, was niet significant verschillend (p = 0,29) tussen de twee behandelingsgroepen op basis van B-modus ultrasone metingen. Met ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg of simvastatine 80 mg alleen, nam de dikte van de intima en mediale tunieken toe met respectievelijk 0,0111 mm en 0,0058 mm gedurende de studieduur van 2 jaar (bij baseline was de gemiddelde halsslagader-IMT-meting respectievelijk 0,68 mm en 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg verlaagde LDL-C, totaal-C, Apo B en TG significant meer dan simvastatine 80 mg. Voor de twee behandelingsgroepen was de procentuele toename van C-HDL vergelijkbaar. Bijwerkingen gemeld met ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel.
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar)
In een multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie, 138 patiënten (59 jongens en 79 meisjes), 6 tot 10 jaar (gemiddelde leeftijd 8,3 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (IF heterozygoot) of niet-familiaire waarden LDL-C baselines variërend van 3,74 tot 9,92 mmol/L werden gerandomiseerd naar EZETROL 10 mg of placebo gedurende 12 weken.
In week 12 verminderde EZETROL significant het totaal-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) en niet- HDL-C (-26% vs. 0%) vergeleken met placebo. Resultaten waren vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen voor TG en HDL-C (-6% vs. + 8% en + 2% vs. + 1%, respectievelijk).
In een multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie, 142 jongens (Tanner stadium II en hoger) en 106 postmenarche meisjes van 10 tot 17 jaar (gemiddelde leeftijd 14,2 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (IF heterozygoot) met baseline LDL-C waarden tussen 4,1 en 10,4 mmol/l werden gerandomiseerd naar EZETROL 10 mg gelijktijdig toegediend met simvastatine (10, 20 of 40 mg) of simvastatine (10, 20 of 40 mg) alleen gedurende 6 weken, EZETROL en simvastatine 40 mg gelijktijdig -toegediend of alleen simvastatine 40 mg gedurende de volgende 27 weken, en vervolgens EZETROL en simvastatine (10 mg, 20 mg of 40 mg) gelijktijdig open-label toegediend gedurende 20 weken.
In week 6 verminderde EZETROL gelijktijdig toegediend met simvastatine (alle doses) het totaal-C (38% vs. 26%), LDL-C (49% vs. 34%), Apo B (39% vs 27%) en niet- HDL-C (47% vs 33%) versus simvastatine alleen (alle doses) Resultaten waren vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen voor TG en HDL-C (respectievelijk? 17% vs? 12% en +7% vs +6%, respectievelijk .) In week 33 waren de resultaten consistent met die in week 6 en significant meer patiënten op EZETROL en simvastatine 40 mg (62%) bereikten het ideale therapeutische doel volgens NCEP AAP (
De veiligheid en werkzaamheid van EZETROL samen toegediend met simvastatine doses hoger dan 40 mg per dag zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar De veiligheid en werkzaamheid van EZETROL samen toegediend met simvastatine zijn niet onderzocht bij ouderen pediatrische patiënten
Homozygote familiale hypercholesterolemie (homozygoot IF)
Een 12 weken durende, dubbelblinde, gerandomiseerde studie omvatte 50 patiënten met een klinische en/of genotypische diagnose van homozygote IF die werden behandeld met atorvastatine of simvastatine (40 mg) met of zonder gelijktijdige LDL-aferese. EZETROL gegeven met atorvastatine (40 of 80 mg) of simvastatine (40 of 80 mg) verlaagde het LDL-C significant met 15% vergeleken met het verhogen van de dosis simvastatine of atorvastatine monotherapie van 40 naar 80 mg.
Homozygote sitosterolemie (fytosterolemie)
In een 8 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden 37 patiënten met homozygote sitosterolemie gerandomiseerd om 10 mg EZETROL (n = 30) of placebo (n = 7) te krijgen. Sommige patiënten werden behandeld met andere geneesmiddelen (bijv. statines, harsen). EZETROL verminderde significant de twee belangrijkste plantensterolen, sitosterol en campesterol, met respectievelijk 21% en 24% ten opzichte van baseline. De effecten van verlaagde sitosterolspiegels op de morbiditeit en mortaliteit bij deze populatie zijn niet bekend.
Preventie van ernstige vasculaire gebeurtenissen bij chronische nierziekte (CKD)
De Study of Heart and Renal Protection (SHARP) was een multinationale, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie bij 9.438 patiënten met chronische nierziekte, van wie een derde bij aanvang dialyse onderging. In totaal werden 4.650 patiënten toegewezen aan een vaste-dosiscombinatie van 10 mg ezetrol met simvastatine 20 mg en 4.620 aan placebo, en werden ze gedurende een mediane periode van 4,9 jaar gevolgd. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 62 jaar en 63% was man, 72% blank, 23% diabeet en, voor degenen die niet gedialyseerd werden, was de gemiddelde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. geen op lipiden gebaseerd studie-inclusiecriterium Gemiddelde baseline LDL-C was 108 mg/dL Na één jaar, inclusief patiënten die het onderzoeksgeneesmiddel niet langer gebruikten, was LDL-C verminderd met 26% vergeleken met placebo door alleen simvastatine 20 mg en met 38 % door ezetrol 10 mg in combinatie met simvastatine 20 mg.
De primaire vergelijking gespecificeerd in het SHARP-protocol was een "intention-to-treat-analyse van" grote vasculaire gebeurtenissen "(MVE; gedefinieerd als niet-fataal myocardinfarct of hartdood, beroerte of enige revascularisatieprocedure) alleen bij die patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar Ezetrol in combinatie met simvastatine (n = 4.193) of placebo (n = 4.191. Secundaire analyses omvatten dezelfde samenstelling geanalyseerd voor het gehele gerandomiseerde cohort (studiebasislijn of 1 jaar) naar Ezetrol in combinatie met simvastatine (n = 4.650) of placebo (n = 4.620) evenals de componenten van deze composiet.
De primaire eindpuntanalyse toonde aan dat ezetrol in combinatie met simvastatine het risico op ernstige vasculaire voorvallen significant verminderde (749 patiënten met voorvallen in de placebogroep vs. 639 in de ezetrol in combinatie met simvastatinegroep) met een relatieve risicoreductie van 16% (p = 0,001).
De opzet van deze studie stond echter geen afzonderlijke bijdrage van de monocomponent ezetimibe toe aan de werkzaamheid om het risico op ernstige vasculaire voorvallen bij patiënten met CKD significant te verminderen.
De afzonderlijke componenten van de MVE's bij alle gerandomiseerde patiënten worden weergegeven in Tabel 1. Ezetrol in combinatie met simvastatine verminderde significant het risico op een beroerte en elke revascularisatieprocedure, zonder significante numerieke verschillen in het voordeel van Ezetrol in combinatie met simvastatine voor niet-fatale myocardinfarcten. hartinfarct en hartdood.
tafel 1
Ernstige vasculaire voorvallen per behandelingsgroep bij alle gerandomiseerde patiënten in SHARPa
a Intention-to-treat-analyse van alle SHARP-patiënten gerandomiseerd naar Ezetrol in combinatie met simvastatine of placebo bij aanvang of na 1 jaar
bMAE; gedefinieerd als de samenstelling van niet-fataal myocardinfarct, coronaire dood, niet-hemorragische beroerte of elk type revascularisatie
De absolute verlaging van het LDL-cholesterol die werd bereikt met ezetrol in combinatie met simvastatine was lager bij patiënten met een lagere baseline LDL-C (
Aortastenose
Simvastatine en ezetimibe voor de behandeling van aortastenose (SEAS) was een dubbelblind, placebogecontroleerd multicenteronderzoek met een mediane duur van 4,4 jaar bij 1873 patiënten met asymptomatische aortastenose (AS), gedocumenteerd door een gemeten piekstroomsnelheid van de aorta door Doppler tussen 2,5 en 4,0 m/s. Alleen patiënten werden geïncludeerd voor wie statinebehandeling niet nodig werd geacht om het risico op atherosclerotische hart- en vaatziekten te verminderen. Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1: 1 om placebo of ezetimibe 10 mg en simvastatine 40 mg per dag in gelijktijdige toediening te krijgen.
Het primaire eindpunt was de samenstelling van ernstige cardiovasculaire voorvallen (MCE), bestaande uit cardiovasculaire sterfte, chirurgische aortaklepvervanging (AVR), congestief hartfalen (CHF) als gevolg van progressie van AS, niet-fataal myocardinfarct, coronaire bypass-transplantaat (CABG) ), percutane coronaire interventie (PCI), ziekenhuisopname voor onstabiele angina en niet-hemorragische beroerte De belangrijkste secundaire eindpunten waren samengestelde groepen van de gebeurteniscategorieën van het primaire eindpunt.
In vergelijking met placebo verminderde ezetimibe/simvastatine 10/40 mg het risico op MCE niet significant. De primaire uitkomstmaat trad op bij 333 patiënten (35,3%) in de ezetimibe/simvastatinegroep en bij 355 patiënten (38,2%) in de placebogroep (hazard ratio in de ezetimibe/simvastatinegroep, 0,96; betrouwbaarheidsinterval 95%, 0,83 tot 1,12; p = 0,59) Vervanging van de aortaklep werd uitgevoerd bij 267 patiënten (28,3%) in de ezetimibe/simvastatinegroep en bij 278 patiënten (29,9%) in de placebogroep (hazard ratio 1,00; 95% BI 0,84 tot 1,18; p = 0,97) Minder patiënten hadden ischemische cardiovasculaire voorvallen in de ezetimibe/simvastatinegroep (n = 148) vergeleken met de placebogroep (n = 187) (hazard ratio 0,78; 95% BI 0,63 tot 0,97; p = 0,02), voornamelijk als gevolg van tot het kleinere aantal patiënten dat ze een bypassoperatie van de kransslagader hadden ondergaan.
Kanker kwam vaker voor in de ezetimibe/simvastatinegroep (105 versus 70, p = 0,01). De klinische relevantie van deze waarneming is onzeker omdat in het grotere SHARP-onderzoek het totale aantal patiënten met elk type kanker in het incident (438 in de ezetimibe/simvastatinegroep versus 439 in de placebogroep) niet verschilde en daarom was het resultaat van het SEAS-onderzoek niet anders is bevestigd door SHARP.
05.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie : Na orale toediening wordt ezetimibe snel geabsorbeerd en in hoge mate geconjugeerd aan het farmacologisch actieve fenolglucuronide (ezetimibe-glucuronide).De gemiddelde piekplasmaconcentraties (Cmax) worden binnen 1-2 uur waargenomen voor ezetimibe-glucuronide en 4-12 uur voor ezetimibe. de absolute biologische beschikbaarheid van ezetimibe kan niet worden bepaald, aangezien de verbinding vrijwel onoplosbaar is in een waterig medium dat geschikt is voor injectie.
Gelijktijdige toediening van voedsel (vetrijke of vetarme maaltijden) had geen effect op de orale biologische beschikbaarheid van ezetimibe bij toediening als EZETROL 10 mg tabletten. EZETROL kan met of zonder maaltijden worden gegeven.
Verdeling : Ezetimibe en ezetimibe-glucuronide worden respectievelijk voor 99,7% en 88-92% aan humane plasma-eiwitten gebonden.
Biotransformatie : Ezetimibe wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de dunne darm en de lever via glucuronideconjugatie (een fase II-reactie) met daaropvolgende uitscheiding via de gal. Bij alle geëvalueerde soorten werd een minimaal oxidatief metabolisme (een fase I-reactie) waargenomen. Ezetimibe en ezetimibe-glucuronide zijn de belangrijkste van het geneesmiddel afgeleide verbindingen die in het plasma worden aangetroffen, en zijn goed voor respectievelijk ongeveer 10-20% en 80-90% van het totale geneesmiddel dat in het plasma aanwezig is. Zowel ezetimibe als ezetimibe-glucuronide worden langzaam uit het plasma geëlimineerd met bewijs significante enterohepatische cyclus De halfwaardetijd van ezetimibe en ezetimibeglucuronide is ongeveer 22 uur.
Eliminatie : Na orale toediening van 14C-ezetimibe (20 mg) bij mensen was de totale hoeveelheid ezetimibe ongeveer 93% van de totale plasmaradioactiviteit. Ongeveer 78% en 11% van de toegediende radioactiviteit werd teruggevonden in respectievelijk de feces en urine over een monsterafnameperiode van 10 dagen. Na 48 uur waren er geen detecteerbare niveaus van radioactiviteit in het plasma.
Speciale populaties:
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van ezetimibe is vergelijkbaar tussen kinderen ≥ 6 jaar en volwassenen. Farmacokinetische gegevens bij pediatrische patiënten
geriatrische patiënten
De plasmaconcentraties van totaal ezetimibe zijn ongeveer twee keer zo hoog bij ouderen (≥ 65 jaar) als bij jongeren (18-45 jaar) LDL-C-verlaging en veiligheidsprofiel zijn vergelijkbaar tussen ouderen en jongere personen die met EZETROL worden behandeld Daarom geen dosisaanpassing nodig is bij ouderen.
Leverinsufficiëntie
Na toediening van een enkelvoudige dosis van 10 mg ezetimibe nam de gemiddelde AUC van totaal ezetimibe ongeveer 1,7 maal toe bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child Pugh-score 5 of 6), vergeleken met gezonde proefpersonen. In een 14-daagse studie met meerdere doses (10 mg/dag) bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child Pugh-score 7 tot 9) nam de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe ongeveer 4 keer per dag 1 en op dag 14 toe met betrekking tot gezonde proefpersonen . Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege de onbekende effecten van een verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh-score > 9) wordt EZETROL niet aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierfalen
Na een enkelvoudige dosis van 10 mg ezetimibe bij patiënten met ernstige nierziekte (n = 8; gemiddelde CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2), nam de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe ongeveer 1,5 maal toe in vergelijking met gezonde proefpersonen (n = 9). Dit resultaat wordt niet als klinisch significant beschouwd. Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met nierinsufficiëntie.
Een andere patiënt in dit onderzoek (na een niertransplantatie en behandeld met meervoudige medicamenteuze behandeling, waaronder ciclosporine) had een 12-voudige "blootstelling aan" totaal ezetimibe.
Seks
Plasmaconcentraties van totaal ezetimibe zijn iets hoger (ongeveer 20%) bij vrouwen dan bij mannen LDL-C-verlaging en veiligheidsprofiel zijn vergelijkbaar tussen mannen en vrouwen die met EZETROL worden behandeld Er is daarom geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Chronische toxiciteitsstudies van ezetimibe bij dieren hebben geen doelorganen voor toxische effecten geïdentificeerd. Bij honden die gedurende vier weken werden behandeld met ezetimibe (≥0,03 mg/kg/dag) nam de cholesterolconcentratie in de cystische gal toe met een factor 2,5 tot 3,5. In een eenjarig onderzoek bij honden die werden behandeld met doses tot 300 mg/kg/dag werd echter geen toename van de incidentie van cholelithiasis of andere hepatobiliaire effecten waargenomen.De betekenis van deze gegevens voor mensen is niet bekend. Een risico op lithogeen effect geassocieerd met het therapeutisch gebruik van EZETROL kan niet worden uitgesloten.
In studies met gelijktijdige toediening van ezetimibe en statines waren de toxische effecten hoofdzakelijk die welke typisch geassocieerd worden met statines. Sommige van de toxische effecten waren meer uitgesproken dan die waargenomen bij statinebehandeling alleen. Dit wordt toegeschreven aan farmacokinetische en farmacodynamische interacties bij gelijktijdige toediening. Dergelijke interacties kwamen niet voor in klinische studies. Episodes van myopathie traden alleen op bij ratten na blootstelling aan doseringen die meerdere malen hoger waren dan de therapeutische dosering bij mensen (ongeveer 20 keer de AUC-waarde voor statines en 500 tot 2000 keer de AUC-waarde voor actieve metabolieten).
In een reeks essays in vivo en in vitro Ezetimibe, alleen of gelijktijdig met statines gegeven, vertoonde geen genotoxisch potentieel.Lange-termijn carcinogeniteitstests op ezetimibe waren negatief.
Ezetimibe had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten, was niet teratogeen bij ratten of konijnen, en had ook geen invloed op de prenatale of postnatale ontwikkeling Ezetimibe passeerde de placentabarrière bij drachtige ratten en behandelde konijnen met meervoudige doses van 1.000 mg/kg / dag. Gelijktijdige toediening van ezetimibe en statines was niet teratogeen bij ratten. Bij drachtige konijnen werd een klein aantal skeletafwijkingen waargenomen (fusie van de borst- en staartwervels, verminderd aantal staartwervels).Het is aangetoond dat toediening van ezetimibe in combinatie met lovastatine dodelijke effecten heeft op het embryo.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE
06.1 Hulpstoffen
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesium stearaat
Microkristallijne cellulose
Povidon (K29-32)
Natriumlaurylsulfaat
06.2 Incompatibiliteit
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 30°C.
Blaren: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
Flessen: Houd de fles goed gesloten om het geneesmiddel tegen vocht te beschermen.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking
Transparante blisterverpakking voor eenmalig gebruik in polychloortrifluorethyleen / PVC gelast op een aluminium / papier / polyester coating met behulp van vinylhars. De tabletten kunnen eruit gehaald worden door de aluminium/papier/polyester folie op te tillen
Verpakkingen van 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 of 300 tabletten.
Transparante blister in polychloortrifluorethyleen / PVC gelast op een aluminium coating met vinylhars. De tabletten kunnen eruit gehaald worden door op het plastic zakje te drukken.
Verpakkingen van 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 of 300 tabletten.
Transparante blisterverpakking voor éénmalig gebruik in polychloortrifluorethyleen / PVC gecoat met aluminium. De tabletten kunnen eruit gehaald worden door op het plastic zakje te drukken.
Verpakkingen van 50, 100 of 300 tabletten.
HDPE-fles met polypropyleen dop, met 100 tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale instructies.
07.0 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk
Exclusieve dealer te koop in Italië:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Rome
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL / PAPIER AIC n.036016018
10 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL / PAPIER AIC n.036016020
14 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL / PAPIER AIC n.036016032
20 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL / PAPIER AIC n.036016259
28 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL / PAPIER AIC n.036016044
30 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL / PAPIER AIC n.036016057
50 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL / PAPIER AIC n.036016069
98 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL / PAPIER AIC n.036016071
100 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL / PAPIER AIC n.036016083
300 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL / PAPIER AIC n.036016095
7 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016107
10 tabletten in PCTFE/PVC/AL AIC blister n.036016119
14 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016121
20 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016261
28 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016133
30 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016145
50 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016158
84 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016234
90 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016222
98 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016160
100 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016172
300 tabletten in PCTFE / PVC / AL AIC blister n.036016184
50 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL AIC n.036016196
100 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL AIC n.036016208
300 tabletten in blisterverpakkingen voor éénmalig gebruik PCTFE / PVC / AL AIC n.036016210
100 tabletten in HDPE fles AIC n.036016246
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING
februari 2007
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
april 2015