Actieve ingrediënten: Lenalidomide
Revlimid 2,5 mg harde capsules
Revlimid 5 mg harde capsules
Revlimid 7,5 mg harde capsules
Revlimid 10 mg harde capsules
Revlimid 15 mg harde capsules
Revlimid 20 mg harde capsules
Revlimid 25 mg harde capsules
Waarom wordt Revlimid gebruikt? Waar is het voor?
Revlimid bevat de werkzame stof "lenalidomide". Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen die de werking van het immuunsysteem beïnvloeden.
Revlimid wordt gebruikt bij volwassenen voor:
- Multipel myeloom
- Myelodysplastische syndromen
- Mantelcellymfoom
Multipel myeloom en Revlimid
Multipel myeloom is een vorm van kanker die een bepaald type witte bloedcel aantast, plasmacellen genoemd. Deze cellen verzamelen zich in het beenmerg en delen zich ongecontroleerd. Dit kan de botten en nieren beschadigen.
Multipel myeloom is meestal ongeneeslijk. De tekenen en symptomen kunnen echter sterk verminderen of enige tijd verdwijnen. Dit resultaat wordt "respons" genoemd.
Bij de behandeling van multipel myeloom wordt Revlimid gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen.
Revlimid bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Revlimid wordt alleen gebruikt bij nieuw gediagnosticeerde patiënten die geen beenmergtransplantatie kunnen ondergaan.
Als u 75 jaar of ouder bent of matige tot ernstige nierproblemen heeft, zal uw arts u zorgvuldig controleren voordat u met de behandeling begint.
Er zijn twee soorten behandelingen bij nieuw gediagnosticeerde patiënten:
- Revlimid samen met een ontstekingsremmend geneesmiddel genaamd 'dexamethason'.
- Revlimid samen met een chemotherapiegeneesmiddel genaamd 'melfalan' en een immunosuppressivum genaamd 'prednison'. U zult deze andere geneesmiddelen aan het begin van de behandeling innemen en daarna alleen Revlimid blijven gebruiken.
Revlimid bij patiënten met multipel myeloom die eerder ten minste één ander type behandeling hebben gehad
- Revlimid wordt ingenomen samen met een ontstekingsremmend geneesmiddel dat 'dexamethason' wordt genoemd.
Revlimid kan voorkomen dat de tekenen en symptomen van multipel myeloom erger worden. Het is ook aangetoond dat het de terugkeer van multipel myeloom na behandeling vertraagt.
Myelodysplastische syndromen en Revlimid
Myelodysplastische syndromen (MDS) zijn een verzameling van veel verschillende ziekten van het bloed en het beenmerg. Bloedcellen worden abnormaal en functioneren niet goed. Patiënten kunnen verschillende tekenen en symptomen hebben, waaronder een laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), een behoefte aan bloedtransfusies en een risico op infectie.
Revlimid als monotherapie wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met de diagnose myelodysplastische syndromen die alle volgende aandoeningen hebben:
- als u regelmatig bloedtransfusies nodig heeft om een laag aantal rode bloedcellen te behandelen ("transfusie-afhankelijke anemie")
- als u een "beenmergcelafwijking genaamd" geïsoleerde 5q-deletie cytogenetische afwijking heeft. Dit betekent dat uw lichaam niet genoeg gezonde bloedcellen aanmaakt
- als andere eerder gebruikte behandelingen niet geschikt of niet effectief genoeg zijn.
Revlimid kan het aantal gezonde rode bloedcellen dat door het lichaam wordt geproduceerd verhogen door het aantal abnormale cellen te verminderen:
- Dit kan het aantal benodigde bloedtransfusies verminderen. Er is mogelijk geen transfusie nodig.
Mantelcellymfoom en Revlimid
Mantelcellymfoom is een kanker van het lymfeweefsel (onderdeel van het immuunsysteem), die een type witte bloedcel aantast, genaamd B-lymfocyten. Bij mantelcellymfoom groeien B-lymfocyten ongecontroleerd en hopen zich op in het lymfeweefsel, beenmerg , of bloed.
Revlimid wordt als monotherapie gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten bij wie eerder onbehandeld mantelcellymfoom is vastgesteld.
Hoe Revlimid werkt
Revlimid werkt op verschillende manieren in op het immuunsysteem van het lichaam en direct op de tumor:
- het stoppen van de ontwikkeling van kankercellen
- het stoppen van de groei van bloedvaten die bloed naar de tumorcellen transporteren
- door een deel van het immuunsysteem te stimuleren om kankercellen aan te vallen.
Contra-indicaties Wanneer Revlimid niet mag worden gebruikt
Neem Revlimid niet in
- Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, of als u van plan bent zwanger te worden, aangezien wordt verwacht dat Revlimid schadelijk is voor een ongeboren baby (zie rubriek 2, “Waarschuwingen en voorzorgen” en “Zwangerschap en borstvoeding”).
- Als er een mogelijkheid bestaat dat u zwanger wordt, tenzij u alle noodzakelijke maatregelen neemt om zwangerschap te voorkomen (zie rubriek 2 "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met het middel?' en "Zwangerschap en borstvoeding"). Als er een kans bestaat dat u zwanger wordt, zal uw arts bij elk recept noteren en bevestigen dat de nodige maatregelen zijn genomen om zwangerschap te voorkomen.
- Als u allergisch bent voor lenalidomide of voor één van de andere bestanddelen van dit geneesmiddel (vermeld in rubriek 6). Als u denkt dat u allergisch bent, vraag dan uw arts om advies.
Als een van deze waarschuwingen op u van toepassing is, neem Revlimid dan niet in. Raadpleeg bij twijfel uw arts.
Voorzorgsmaatregelen bij gebruik Wat u moet weten voordat u Revlimid inneemt
Vertel het uw arts voordat u met de behandeling begint als:
- u heeft in het verleden bloedstolsels gehad omdat het risico op bloedstolsels in de aderen en slagaders tijdens de behandeling toeneemt
- tekenen van infectie heeft, zoals hoesten of koorts
- u nierproblemen heeft - uw arts kan de dosis Revlimid veranderen
- een hartaanval heeft gehad, een bloedstolsel heeft gehad, of als u rookt, een hoge bloeddruk of een hoog cholesterolgehalte heeft
- heeft een hoge tumorbelasting door het hele lichaam, ook in het beenmerg.Dit kan leiden tot een ziekte waarbij de tumoren afbreken en ongebruikelijke hoeveelheden chemicaliën in het bloed veroorzaken, wat kan leiden tot nierfalen (deze ziekte wordt 'tumor' genoemd. lysissyndroom")
- een allergische reactie heeft gehad tijdens de behandeling met thalidomide, zoals uitslag, jeuk, zwelling, duizeligheid of moeite met ademhalen
Als een van deze situaties op u van toepassing is, vertel dit dan aan uw arts voordat u met de behandeling begint.
Als u myelodysplastische syndromen heeft, is de kans groter dat u een meer gevorderde ziekte ontwikkelt die acute myeloïde leukemie (AML) wordt genoemd. Bovendien is de rol van Revlimid op de kans op het ontwikkelen van AML niet bekend.Uw arts kan u om enkele tests vragen om te controleren op tekenen die de kans op het ontwikkelen van AML tijdens de behandeling met Revlimid nauwkeuriger kunnen voorspellen.
Analyse en controles
U zult voor en tijdens de behandeling met Revlimid regelmatig bloedonderzoeken ondergaan, omdat Revlimid een verlaging kan veroorzaken van de bloedcellen die u beschermen tegen infecties (witte bloedcellen) en de bloedcellen die helpen bij de bloedstolling (bloedplaatjes). Uw arts zal u vragen om een bloedtest te ondergaan:
- voor de behandeling
- elke week gedurende de eerste 8 weken van de behandeling (voor patiënten met mantelcellymfoom zal dit elke 2 weken gebeuren in cycli 3 en 4 en daarna aan het begin van elke cyclus)
- daarna minstens één keer per maand.
Uw arts kan controleren op veranderingen in uw huid, zoals rode vlekken of huiduitslag.
Uw arts kan besluiten de dosis Revlimid aan te passen of de behandeling stop te zetten, afhankelijk van de resultaten van de bloedonderzoeken en uw algemene toestand. Als u een pas gediagnosticeerde patiënt bent, kan uw arts de behandeling ook evalueren op basis van uw leeftijd en eventuele andere aandoeningen die al aanwezig zijn.
Bloed donatie
U mag geen bloed doneren tijdens de behandeling met lenalidomide en gedurende één week na het stoppen van de behandeling.
Kinderen en adolescenten
Revlimid wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Interacties Welke medicijnen of voedingsmiddelen kunnen het effect van Revlimid veranderen?
Vertel het uw arts of verpleegkundige als u andere geneesmiddelen gebruikt, kort geleden heeft gebruikt of in de nabije toekomst gaat gebruiken, ook geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en kruidengeneesmiddelen.De reden hiervoor is dat Revlimid de werking van sommige andere geneesmiddelen kan beïnvloeden en dat sommige andere geneesmiddelen de werking van andere geneesmiddelen kunnen beïnvloeden. manier waarop Revlimid werkt.
Vertel het uw arts of verpleegkundige vooral als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om zwangerschap te voorkomen, zoals orale anticonceptiva, omdat deze mogelijk niet langer werkzaam zijn
- sommige geneesmiddelen die worden gebruikt voor hartproblemen, zoals digoxine
- sommige geneesmiddelen die worden gebruikt om het bloed te verdunnen, zoals warfarine
Waarschuwingen Het is belangrijk om te weten dat:
Zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie - informatie voor vrouwen en mannen
Zwangerschap
Voor vrouwen die Revlimid® gebruiken
- U mag Revlimid niet gebruiken als u zwanger bent, omdat verwacht wordt dat dit geneesmiddel schadelijk is voor een ongeboren baby.
- U mag niet zwanger worden terwijl u met Revlimid wordt behandeld. Als er een kans op zwangerschap bestaat, moet u effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (zie rubriek "Anticonceptie").
- Als u zwanger wordt terwijl u Revlimid gebruikt, moet u onmiddellijk stoppen met de behandeling en uw arts informeren.
Voor mannen die Revlimid® gebruiken
- Als uw partner zwanger wordt terwijl u Revlimid gebruikt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. Het is ook aan te raden dat uw partner contact opneemt met uw arts.
- Bovendien moet u effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (zie de rubriek "Anticonceptie").
Voedertijd
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van Revlimid, aangezien het niet bekend is of dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
anticonceptie
Voor vrouwen die Revlimid® gebruiken
Voordat u met de behandeling begint, dient u uw arts te vragen of u zwanger kunt worden, zelfs als u denkt dat dit onwaarschijnlijk is.
Als er een kans bestaat dat u zwanger wordt
- u zult zwangerschapstests moeten ondergaan onder toezicht van uw arts (vóór elke behandeling, elke 4 weken tijdens de behandeling en 4 weken na het einde van de behandeling), behalve in gevallen waarin is bevestigd dat de eileiders zijn doorgesneden en gesloten, om te voorkomen dat de eieren de baarmoeder bereiken (sterilisatie door de buisjes vast te binden)
- u moet gedurende 4 weken voor aanvang van de behandeling, tijdens de behandeling en tot 4 weken na het stoppen van de behandeling effectieve anticonceptiemethoden gebruiken Uw arts zal u adviseren over geschikte anticonceptiemethoden.
Voor mannen die Revlimid® gebruiken
Revlimid gaat over in menselijk sperma. Als de mogelijkheid bestaat dat uw partner zwanger is of zwanger wordt en zij geen effectieve anticonceptie gebruikt, moet u condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende één week na het einde van de behandeling, ook als u een vasectomie heeft ondergaan.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet en bedien geen machines als u zich duizelig, moe, slaperig of duizelig voelt of wazig ziet.
Revlimid bevat lactose
Revlimid bevat lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u Revlimid inneemt.
Dosis, wijze en tijdstip van toediening Hoe wordt Revlimid gebruikt: Dosering
Revlimid moet worden toegediend door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ervaring hebben met de behandeling van multipel myeloom of myelodysplastische syndromen en mantelcellymfoom.
- Bij gebruik voor de behandeling van multipel myeloom wordt Revlimid ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen (zie rubriek 1 'Wat is Revlimid en waarvoor wordt het gebruikt').
- Bij gebruik voor de behandeling van myelodysplastische syndromen en mantelcellymfoom wordt Revlimid alleen ingenomen.
Gebruik Revlimid altijd alleen of Revlimid in combinatie met andere geneesmiddelen en volg altijd de instructies van de arts nauwkeurig op. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
Als u Revlimid in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt, raadpleeg dan de bijsluiters van die geneesmiddelen voor meer informatie over het gebruik en de effecten ervan.
Behandelingscyclus:
- Revlimid en de geneesmiddelen die u in combinatie met Revlimid moet gebruiken, worden gedurende een paar dagen ingenomen over een periode van 4 weken (28 dagen).
- Elke periode van 28 dagen wordt een "behandelingscyclus" genoemd.
- Afhankelijk van de dag waarop je ongesteld wordt, slik je één of meerdere medicijnen. Op sommige dagen zult u echter geen medicijnen gebruiken.
- Zodra elke cyclus van 28 dagen is voltooid, moet er in de komende 28 dagen een nieuwe "cyclus" beginnen.
Revlimid-dosis om in te nemen
Voordat u met de behandeling begint, zal uw arts u vertellen:
- de dosis Revlimid die u moet nemen
- de dosis van andere geneesmiddelen die moeten worden ingenomen in combinatie met Revlimid, indien voorgeschreven
- op welke dagen van de behandelingscyclus elk geneesmiddel moet worden ingenomen.
De arts kan veranderingen op de huid waarnemen, zoals rode vlekken of huiduitslag.
Uw arts kan ook besluiten om de dosis Revlimid of de andere geneesmiddelen tijdens de behandeling te wijzigen, op basis van de resultaten van de bloedonderzoeken en uw algemene toestand (zie rubriek 2, "Wat u moet weten voordat u Revlimid inneemt").
Hoe en wanneer moet u Revlimid innemen?
- De capsules moeten heel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water.
- De capsules niet breken, openen of kauwen.
- De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
- U moet Revlimid op de afgesproken dagen op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen.
Om de capsule uit de blisterverpakking te verwijderen, drukt u slechts op één kant van de capsule en duwt u deze door de aluminiumfolie.Druk niet op het midden van de capsule, anders kan deze breken.
Duur van de behandeling met Revlimid
Revlimid wordt ingenomen in behandelcycli van elk 28 dagen (zie 'Behandelingscyclus' hierboven). U moet doorgaan met de behandelingskuren totdat uw arts u zegt te stoppen met de behandeling.
Bent u vergeten Revlimid in te nemen?
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Revlimid op het gebruikelijke tijdstip in te nemen e
- minder dan 12 uur zijn verstreken: neem uw capsule onmiddellijk in
- meer dan 12 uur zijn verstreken: neem de vergeten capsule niet in, maar neem de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip de volgende capsule in.
Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Overdosering Wat moet u doen als u te veel Revlimid heeft ingenomen?
Als u meer Revlimid heeft ingenomen dan u is voorgeschreven, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
Bijwerkingen Wat zijn de bijwerkingen van Revlimid
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 10 mensen kunnen optreden
Revlimid kan het aantal witte bloedcellen verminderen die infecties bestrijden en bloedcellen die de bloedstolling bevorderen (bloedplaatjes), wat kan leiden tot bloedingsstoornissen, bijv. bloedneus en blauwe plekken. Revlimid kan ook bloedstolsels in de aderen veroorzaken (trombose).
Daarom moet u onmiddellijk medische hulp inroepen als u een van de volgende bijwerkingen ervaart:
- koorts, koude rillingen, keelpijn, hoesten, mondzweren of andere symptomen van infectie (inclusief in de bloedbaan (sepsis))
- bloeden of blauwe plekken in afwezigheid van wonden
- pijn in de borst of benen
- kortademigheid.
Als u een van de bovengenoemde bijwerkingen ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Andere bijwerkingen staan hieronder vermeld
Het is belangrijk op te merken dat een klein aantal patiënten andere vormen van kanker kan ontwikkelen en het is mogelijk dat dit risico kan toenemen bij behandeling met Revlimid; daarom moet uw arts de voordelen en risico's zorgvuldig afwegen wanneer hij u Revlimid voorschrijft.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen:
- Daling van het aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), wat vermoeidheid en zwakte kan veroorzaken
- Obstipatie, diarree, misselijkheid, roodheid van de huid, huiduitslag, braken, spierkrampen, spierpijn, botpijn, gewrichtspijn, vermoeidheid, algemene zwelling, waaronder zwelling van de armen en benen
- Koorts- en griepsymptomen, waaronder koorts, spierpijn, hoofdpijn, oorpijn en koude rillingen
- Gevoelloosheid, tintelend of branderig gevoel op de huid, pijn in handen of voeten, duizeligheid, beven, verandering in smaak
- Pijn op de borst die uitstraalt naar de armen, nek, kaak, rug of maag, met een gevoel van zweten en kortademigheid, misselijkheid of braken, wat symptomen kunnen zijn van een hartaanval (myocardinfarct)
- Vermindering van de eetlust
- Lage kaliumspiegels in het bloed
- Pijn in de benen (wat een symptoom kan zijn van trombose), pijn op de borst of kortademigheid (wat symptomen kunnen zijn van bloedstolsels in de longen, longembolie genoemd)
- Infecties van welke aard dan ook
- Infectie van de longen en bovenste luchtwegen, kortademigheid
- Wazig zien
- Wazig zien (staar)
- Nierproblemen
- Veranderingen in een eiwit in het bloed dat zwelling van de slagaders kan veroorzaken (vasculitis)
- Verhogingen van de bloedsuikerspiegel (diabetes)
- Hoofdpijn
- Droge huid
- Buikpijn
- Verandering in stemming, slaapproblemen
Vaak voorkomende bijwerkingen kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen:
- Infectie van de sinussen rond de neus
- Bloedend tandvlees, maag of darmen
- Verhoogde pijn, tumorgrootte, roodheid rond de tumor
- Verhoging of verlaging van de bloeddruk, langzame, snelle of onregelmatige hartslag
- Verdonkering van de huid
- Huiduitslag, barsten in de huid, peeling of peeling
- Netelroos, jeuk, meer zweten, uitdroging
- Pijnlijke mond met zweren, droge mond, moeite met slikken
- Maagpijn
- Urineproductie veel meer of minder dan normaal (wat een symptoom kan zijn van nierfalen), bloed in de urine
- Kortademigheid, vooral bij liggen (wat een symptoom kan zijn van hartfalen)
- Moeite met het krijgen van een erectie
- Beroerte, flauwvallen
- Spier zwakte
- Zwelling van de gewrichten
- Veranderingen in het schildklierhormoon in het bloed, lage calcium-, fosfaat- of magnesiumspiegels in het bloed
- Depressie
- Doofheid
- Abnormale leverfunctietesten
- Evenwichtsstoornissen, bewegingsproblemen
- Oorsuizen (tinnitus)
- IJzer overbelasting
- Dorst
- Verwardheid
- Kiespijn
- Gewichtsverlies.
Soms voorkomende bijwerkingen kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen:
- Bloeding in de schedel
- Problemen met de bloedsomloop
- verlies van gezichtsvermogen
- Verlies van geslachtsdrift (libido)
- Overvloedige urinestroom met pijn en zwakte in de botten, wat symptomen kunnen zijn van een nieraandoening (Fanconi-syndroom)
- Maagpijn, opgeblazen gevoel of diarree, dit kunnen symptomen zijn van een ontsteking van de dikke darm (colitis of typhlitis genoemd)
- Productie van veel meer of minder urine dan normaal, wat een symptoom kan zijn van een type nierprobleem (niertubulaire necrose genoemd)
- Huidverkleuring, gevoeligheid voor zonlicht
- Sommige soorten huidkanker
- Netelroos, huiduitslag, zwelling van de ogen, mond of gezicht, ademhalingsmoeilijkheden of jeuk, dit kunnen symptomen zijn van een allergische reactie.
Zeldzame bijwerkingen kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen:
- Ernstige allergische reactie, die kan beginnen als uitslag in één gebied maar zich verspreidt met uitgebreid huidverlies door het hele lichaam (Stevens-Johnson-syndroom en/of toxische epidermale necrolyse).
- Tumorlysissyndroom - metabole complicaties die kunnen optreden tijdens tumorbehandeling en soms zelfs zonder behandeling. Deze complicaties worden veroorzaakt door de afbraakproducten van stervende kankercellen en kunnen de volgende complicaties omvatten: veranderingen in hematologische parameters; hoge waarden van kalium, fosfor en urinezuur; en lage calciumwaarden die bijgevolg leiden tot veranderingen in de nierfunctie, hartslag, convulsies en soms de dood.
Frequentie niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald:
- Plotselinge of milde maar verergerende pijn in de bovenbuik en/of rug die enkele dagen aanhoudt, mogelijk met misselijkheid, braken, koorts en een snelle pols Deze symptomen kunnen het gevolg zijn van een ontsteking van de alvleesklier.
- Piepende ademhaling, kortademigheid of droge hoest, dit kunnen symptomen zijn die worden veroorzaakt door een ontsteking van het longweefsel.
- Geelachtige verkleuring van de huid, slijmvliezen of ogen (geelzucht), lichtgekleurde ontlasting, donkergekleurde urine, jeukende huid, uitslag, pijn of zwelling van de buik Dit kunnen symptomen zijn van leverbeschadiging (leverziekte).
- Zeldzame gevallen van spierafbraak (pijn, zwakte of zwelling van de spieren), die nierproblemen kunnen veroorzaken (rabdomyolyse), zijn waargenomen, waarvan sommige wanneer Revlimid wordt gegeven met een statine (een soort cholesterolverlagend geneesmiddel).
- Een ziekte die de huid aantast en wordt veroorzaakt door een ontsteking van kleine bloedvaten, met pijn in de gewrichten en koorts (leukocytoclastische vasculitis).
- Verslechtering van de maag of darmwand, die zeer ernstige infecties kan veroorzaken Vertel het uw arts als u hevige buikpijn, koorts, misselijkheid, braken, bloed in de ontlasting of veranderingen in de stoelgang heeft.
Melding van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. bijwerkingen die u kunt helpen meer informatie geven over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Vervaldatum en retentie
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blisterverpakking en de doos na "EXP". De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.
- Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Gebruik dit geneesmiddel niet als u verpakkingen opmerkt die beschadigd zijn of tekenen van manipulatie vertonen.
- Gooi geneesmiddelen niet weg via het afvalwater of met het huisvuil.Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.Dit helpt het milieu te beschermen.
Deadline "> Overige informatie
Wat bevat Revlimid?
Revlimid 2,5 mg harde capsules:
- Het werkzame bestanddeel is lenalidomide. Elke capsule bevat 2,5 mg lenalidomide.
- De andere ingrediënten zijn:
- capsule-inhoud: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat
- capsulewand: gelatine, titaniumdioxide (E171), indigokarmijn (E132) en geel ijzeroxide (E172)
- belettering inkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Revlimid 5 mg harde capsules:
- Het werkzame bestanddeel is lenalidomide. Elke capsule bevat 5 mg lenalidomide.
- De andere ingrediënten zijn:
- capsule-inhoud: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat
- capsulewand: gelatine en titaniumdioxide (E171)
- belettering inkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Revlimid 7,5 mg harde capsules:
- Het werkzame bestanddeel is lenalidomide. Elke capsule bevat 7,5 mg lenalidomide.
- De andere ingrediënten zijn:
- capsule-inhoud: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat
- capsuleomhulsel: gelatine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172)
- belettering inkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Revlimid 10 mg harde capsules:
- Het werkzame bestanddeel is lenalidomide. Elke capsule bevat 10 mg lenalidomide.
- De andere ingrediënten zijn:
- capsule-inhoud: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat
- capsulebereiding: gelatine, titaniumdioxide (E171), indigokarmijn (E132) en geel ijzeroxide (E172)
- belettering inkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Revlimid 15 mg harde capsules:
- Het werkzame bestanddeel is lenalidomide. Elke capsule bevat 15 mg lenalidomide.
- De andere ingrediënten zijn:
- capsule-inhoud: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat
- capsulewand: gelatine, titaniumdioxide (E171) en indigokarmijn (E132)
- belettering inkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Revlimid 20 mg harde capsules:
- Het werkzame bestanddeel is lenalidomide. Elke capsule bevat 20 mg lenalidomide.
- De andere ingrediënten zijn:
- capsule-inhoud: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat
- capsulewand: gelatine, titaniumdioxide (E171), indigokarmijn (E132) en geel ijzeroxide (E172)
- belettering inkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Revlimid 25 mg harde capsules:
- Het werkzame bestanddeel is lenalidomide. Elke capsule bevat 25 mg lenalidomide.
- De andere ingrediënten zijn:
- capsule-inhoud: watervrije lactose, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat
- capsuleomhulsel: gelatine en titaniumdioxide (E171)
- belettering inkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Revlimid er uit en wat is de inhoud van de verpakking
Revlimid 2,5 mg harde capsules zijn blauwgroen/wit, gemarkeerd met "REV 2,5 mg".
De capsules worden geleverd in verpakkingen die elk één of drie blisters bevatten. Elke blisterverpakking bevat zeven capsules, voor een totaal van 7 of 21 capsules per verpakking.
Revlimid 5 mg harde capsules zijn wit, met de opdruk "REV 5 mg".
De capsules worden geleverd in verpakkingen die elk één of drie blisterverpakkingen bevatten. Elke blisterverpakking bevat zeven capsules, voor een totaal van 7 of 21 capsules per verpakking.
Revlimid 7,5 mg harde capsules zijn lichtgeel/wit, met de opdruk "REV 7,5 mg".
De capsules worden geleverd in verpakkingen, die elk drie blisters bevatten. Elke blisterverpakking bevat zeven capsules, voor een totaal van 21 capsules per verpakking.
Revlimid 10 mg harde capsules zijn blauwgroen/lichtgeel, gemarkeerd met "REV 10 mg".
De capsules worden geleverd in verpakkingen die elk drie blisters bevatten. Elke blisterverpakking bevat zeven capsules, voor een totaal van 21 capsules per verpakking.
Revlimid 15 mg harde capsules zijn lichtblauw/wit, gemarkeerd met "REV 15 mg".
De capsules worden geleverd in verpakkingen die elk drie blisters bevatten. Elke blisterverpakking bevat zeven capsules, voor een totaal van 21 capsules per verpakking.
Revlimid 20 mg harde capsules zijn blauwgroen/lichtblauw, gemarkeerd met "REV 20 mg".
De capsules worden geleverd in verpakkingen die elk drie blisters bevatten. Elke blisterverpakking bevat zeven capsules, voor een totaal van 21 capsules per verpakking.
Revlimid 25 mg harde capsules zijn wit, gemarkeerd met "REV 25 mg".
De capsules worden geleverd in verpakkingen, die elk drie blisters bevatten. Elke blisterverpakking bevat zeven capsules, voor een totaal van 21 capsules per verpakking.
Bron Bijsluiter: AIFA (Italiaans Geneesmiddelenbureau). Inhoud gepubliceerd in januari 2016. De aanwezige informatie is mogelijk niet up-to-date.
Om toegang te hebben tot de meest actuele versie, is het raadzaam om de website van AIFA (Italian Medicines Agency) te bezoeken. Disclaimer en nuttige informatie.
01.0 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL -
REVLIMID 10 MG HARDE CAPSULES
▼ Geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit zal de snelle identificatie van nieuwe veiligheidsinformatie mogelijk maken. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor informatie over het melden van bijwerkingen.
02.0 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING -
Elke capsule bevat 10 mg lenalidomide.
Hulpstoffen met bekende effecten:
Elke capsule bevat 294 mg watervrije lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
03.0 FARMACEUTISCHE VORM -
Harde capsule.
Blauwgroene/lichtgele capsules, maat 0,21,7 mm, gemarkeerd met "REV 10 mg".
04.0 KLINISCHE INFORMATIE -
04.1 Therapeutische indicaties -
Multipel myeloom
Revlimid is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie (zie rubriek 4.2).
Revlimid, in combinatie met dexamethason, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die ten minste één eerdere therapie hebben gekregen.
Myelodysplastische syndromen
Revlimid is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met transfusie-afhankelijke anemie als gevolg van myelodysplastische syndromen (MDS) met laag of intermediair-1 risico geassocieerd met geïsoleerde cytogenetische afwijking van de 5q-deletie, wanneer andere behandelingsopties onvoldoende of ontoereikend zijn.
Mantelcellymfoom
Revlimid is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverend of refractair mantelcellymfoom (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
04.2 Dosering en wijze van toediening -
Behandeling met Revlimid moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van kankertherapieën (zie rubriek 4.4, karyotype).
Dosering
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Lenalidomide in combinatie met dexamethason tot ziekteprogressie, bij niet-patiënten in aanmerking komen voor transplantatie
Behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het absolute aantal neutrofielen (Absoluut
Aantal neutrofielen, ANC) is
Aanbevolen dosis
De aanbevolen startdosering van lenalidomide is eenmaal daags 25 mg oraal op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen. De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal daags 40 mg oraal op dag 1, 8, 15 en 22 van herhaalde cycli van 28 dagen. Patiënten kunnen de behandeling met lenalidomide en dexamethason voortzetten totdat zich ziekteprogressie of intolerantie ontwikkelt.
De dosering kan worden voortgezet of aangepast op basis van klinische en laboratoriumbevindingen (zie rubriek 4.4). Voor patiënten ≥ 75 jaar is de startdosering van dexamethason 20 mg/dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke 28-daagse behandelingscyclus. De aanbevolen dosis lenalidomide voor patiënten met een matige nierfunctiestoornis is 10 mg eenmaal daags.
Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens de behandeling en bij hervatting van de behandeling
Zoals samengevat in de onderstaande tabellen, worden dosisaanpassingen aanbevolen voor de behandeling van trombocytopenie en neutropenie van graad 3 of 4, of voor de behandeling van andere toxiciteiten van graad 3 of 4 waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met lenalidomide.
• Niveaus van dosisverlaging
• Trombocytopenie
a Als dosisbeperkende toxiciteit optreedt (Dosisbeperkende toxiciteit, DLT)> Op dag 15 van een cyclus wordt de dosering van lenalidomide gedurende ten minste de rest van de huidige cyclus van 28 dagen stopgezet.
• Neutropenie
In geval van neutropenie dient de arts het gebruik van groeifactoren bij de behandeling van de patiënt te overwegen.
Als de dosis lenalidomide is verlaagd als gevolg van hematologische DLT, kan de dosis lenalidomide opnieuw worden ingesteld op het eerstvolgende hogere dosisniveau (tot aan de startdosis), naar goeddunken van de behandelend arts, als voortzetting van de behandeling met lenalidomide / dexamethason een verbeterd beenmerg veroorzaakte functie (afwezigheid van DLT gedurende ten minste 2 opeenvolgende cycli en ANC ≥ 1.500 / mcl, met aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 / mcl, aan het begin van een nieuwe cyclus met de huidige dosis).
Lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison, gevolgd door onderhoudsmonotherapie, bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie
Behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC is
Aanbevolen dosis
De aanbevolen startdosering is lenalidomide 10 mg/dag oraal op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen gedurende maximaal 9 cycli, melfalan 0,18 mg/kg oraal op dag 1-4 van herhaalde cycli van 28 dagen, prednison 2 mg/ kg oraal op dag 1-4 van herhaalde cycli van 28 dagen. Patiënten die 9 cycli hebben voltooid of de combinatietherapie niet kunnen voltooien vanwege intolerantie, moeten worden behandeld met lenalidomide monotherapie, 10 mg/dag oraal, op dag 1-21 van herhaalde cycli, 28 dagen tot ziekteprogressie. De dosering kan worden voortgezet of aangepast op basis van klinische en laboratoriumbevindingen (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens de behandeling en bij hervatting van de behandeling
Zoals samengevat in de onderstaande tabellen, worden dosisaanpassingen aanbevolen voor de behandeling van graad 3 of 4 trombocytopenie of neutropenie, of voor de behandeling van elke andere graad 3 of 4 toxiciteit waarvan wordt aangenomen dat deze verband houdt met lenalidomide.
• Niveaus van dosisverlaging
Als neutropenie bij elke dosering de enige toxiciteit is, voeg dan granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) toe en handhaaf de dosering lenalidomide..
• Trombocytopenie
• Neutropenie
a Als de patiënt geen G-CSF-therapie heeft gekregen, start dan de G-CSF-therapie. Ga op dag 1 van de volgende cyclus door met GCSF indien nodig en handhaaf de dosis melfalan als neutropenie de enige DLT was.Verlaag anders één dosisniveau aan het begin van de volgende cyclus.
In geval van neutropenie moet het gebruik van groeifactoren bij de behandeling van de patiënt worden overwogen.
Multipel myeloom met ten minste één eerdere therapie
Aanbevolen dosis
De aanbevolen startdosering is eenmaal daags 25 mg lenalidomide oraal op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen. De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal daags 40 mg oraal op dag 1-4, 9-12 en 17-20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste 4 therapiecycli en daarna eenmaal daags 40 mg. dag op dag 1-4 elke 28 dagen.
De dosering kan worden voortgezet of aangepast op basis van klinische en laboratoriumbevindingen (zie rubriek 4.4). Artsen dienen de te gebruiken dosering van dexamethason zorgvuldig te evalueren, rekening houdend met de toestand en de ziektestatus van de patiënt.
Behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC beenmerg door plasmacellen is, als het aantal bloedplaatjes
Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens de behandeling en bij hervatting van de behandeling
Zoals samengevat in de onderstaande tabellen, worden dosisaanpassingen aanbevolen voor de behandeling van graad 3 of 4 neutropenie of trombocytopenie, of voor de behandeling van elke graad 3 of 4 toxiciteit waarvan wordt aangenomen dat deze verband houdt met lenalidomide.
• Niveaus van dosisverlaging
• Trombocytopenie
• Neutropenie
In geval van neutropenie moet het gebruik van groeifactoren bij de behandeling van de patiënt worden overwogen.
Myelodysplastische syndromen
Behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC is
Aanbevolen dosis
De aanbevolen startdosering is 10 mg lenalidomide oraal eenmaal daags op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen. De dosering kan worden voortgezet of aangepast op basis van klinische en laboratoriumbevindingen (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens de behandeling en bij hervatting van de behandeling
Zoals samengevat in de onderstaande tabellen, worden dosisaanpassingen aanbevolen voor de behandeling van graad 3 of 4 neutropenie of trombocytopenie, of voor de behandeling van elke graad 3 of 4 toxiciteit waarvan wordt aangenomen dat deze verband houdt met lenalidomide.
• Niveaus van dosisverlaging
Voor patiënten die beginnen met een dosis van 10 mg en die trombocytopenie of neutropenie ervaren:
• Trombocytopenie
• Neutropenie
Suspensie van lenalidomide
Patiënten die niet ten minste een milde erytroïde respons hebben binnen 4 maanden na aanvang van de behandeling, aangetoond door een verlaging van de behoefte aan transfusie met ten minste 50% of, als ze geen transfusies krijgen, door een hemoglobineverhoging van 1 g/dl, moeten stoppen met lenalidomide behandeling.
Mantelcellymfoom
Aanbevolen dosis
De aanbevolen startdosering is eenmaal daags 25 mg lenalidomide oraal op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen.
De test wordt voortgezet of aangepast op basis van klinische en laboratoriumbevindingen (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen tijdens de behandeling en bij hervatting van de behandeling
Zoals samengevat in de onderstaande tabellen, worden dosisaanpassingen aanbevolen voor de behandeling van graad 3 of 4 neutropenie of trombocytopenie, of voor de behandeling van elke graad 3 of 4 toxiciteit waarvan wordt aangenomen dat deze verband houdt met lenalidomide.
• Niveaus van dosisverlaging
1 - In landen waar de 2,5 mg capsule verkrijgbaar is.
• Trombocytopenie
• Neutropenie
• Tumor flare reactie
Behandeling met lenalidomide kan worden voortgezet bij patiënten met: Tumor flare-reactie, Graad 1 of 2 ontslagvergoeding, zonder onderbreking of wijziging, ter beoordeling van de arts. Bij patiënten met graad 3 of 4 TFR moet de behandeling met lenalidomide worden onderbroken totdat de TFR is verlaagd tot ≤ graad 1; Voor symptoombestrijding kunnen patiënten worden behandeld volgens graad 1 en 2 TFR-richtlijnen (zie rubriek 4.4).
Alle patiënten
Voor andere toxische effecten van graad 3 of 4 waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met lenalidomide, dient de behandeling te worden gestaakt en te worden hervat met de eerstvolgende lagere dosis, alleen als de toxiciteit naar goeddunken van de arts is afgenomen tot ≤ graad 2.
Stopzetting of stopzetting van lenalidomide moet worden overwogen in geval van huiduitslag van graad 2 of 3. Behandeling met lenalidomide moet worden gestaakt in geval van angio-oedeem, uitslag van graad 4, exfoliatieve of bulleuze uitslag, of bij vermoeden van Stevens-Johnson (SSJ) of toxische epidermale necrolyse (NET), en dient vanwege deze reacties niet te worden hervat na stopzetting.
Speciale populaties
Pediatrische populatie
Revlimid mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten vanaf de geboorte tot 18 jaar vanwege veiligheidsoverwegingen (zie rubriek 4.4).
Oudere patiënten
De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in rubriek 5.2. Lenalidomide is gebruikt in klinische onderzoeken bij patiënten met multipel myeloom tot 91 jaar, bij patiënten met myelodysplastische syndromen tot 95 jaar en bij patiënten met mantelcellymfoom tot 88 jaar (zie rubriek 5.1).
Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom van 75 jaar en ouder die werden behandeld met lenalidomide, was er een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4). zorgvuldig worden geëvalueerd voordat behandeling wordt overwogen (zie rubriek 4.4).
• Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Voor patiënten ouder dan 75 jaar die worden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason, is de startdosering van dexamethason 20 mg/dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke 28-daagse behandelingscyclus.
Er worden geen dosisaanpassingen voorgesteld voor patiënten ouder dan 75 jaar die worden behandeld met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison.
In klinische onderzoeken naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor een transplantatie, werd de combinatietherapie met lenalidomide minder verdragen bij patiënten ouder dan 75 jaar dan bij de jongere populatie. Bij deze patiënten was het percentage dat stopte met de behandeling vanwege intolerantie (graad 3 of 4 bijwerkingen en ernstige bijwerkingen) hoger dan bij patiënten van
• Multipel myeloom eerder behandeld met ten minste één therapie
Het percentage patiënten met multipel myeloom van 65 jaar of ouder was niet significant verschillend tussen de lenalidomide/dexamethason- en placebo/dexamethason-groepen. Over het algemeen werden geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, hoewel een grotere aanleg van oudere patiënten niet kan worden uitgesloten.
• Myelodysplastische syndromen
Bij patiënten met myelodysplastische syndromen die werden behandeld met lenalidomide, werd geen algemeen verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen patiënten ouder dan 65 jaar en jongere patiënten.
• Mantelcellymfoom
Bij patiënten met mantelcellymfoom die met lenalidomide werden behandeld, werd geen algemeen verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen patiënten van 65 jaar en ouder en patiënten jonger dan 65 jaar.
Aangezien oudere patiënten een grotere kans hebben op een verminderde nierfunctie, moet bijzondere voorzichtigheid worden betracht bij de keuze van de dosering en dient de nierfunctie als voorzorgsmaatregel te worden gecontroleerd.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Lenalidomide wordt grotendeels via de nieren uitgescheiden; bij patiënten met een hogere mate van nierinsufficiëntie kan de verdraagbaarheid van de behandeling veranderen (zie rubriek 4.4). Bijzondere voorzichtigheid moet worden betracht bij het kiezen van de dosering en het is raadzaam de nierfunctie te controleren.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie en multipel myeloom, myelodysplastische syndromen of mantelcellymfoom. Bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte worden bij aanvang van de behandeling en gedurende de gehele duur van de behandeling de volgende dosisaanpassingen aanbevolen: Er is geen klinische fase III-onderzoekervaring bij patiënten met eindstadium nierziekte (ESRD). ) (CLcr-dialyse).
• Multipel myeloom
1 De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal daags 15 mg als de patiënt niet op de behandeling reageert maar het geneesmiddel verdraagt.
2 In landen waar de capsule van 7,5 mg verkrijgbaar is.
• Myelodysplastische syndromen
* Aanbevolen dosisverlagingsniveaus tijdens de behandeling en bij hervatting van de behandeling, om graad 3 of 4 neutropenie of trombocytopenie of andere graad 3 of 4 toxiciteit te behandelen die verband houdt met lenalidomide, zoals hierboven beschreven.
• Mantelcellymfoom
1 De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal daags 15 mg als de patiënt niet op de behandeling reageert maar het geneesmiddel verdraagt.
2 In landen waar de capsule van 7,5 mg verkrijgbaar is.
Na het starten van de behandeling met lenalidomide moet de daaropvolgende dosisaanpassing van lenalidomide bij patiënten met een verminderde nierfunctie gebaseerd zijn op de verdraagbaarheid van de behandeling voor de individuele patiënt, zoals hierboven beschreven.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Lenalidomide is niet formeel onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie en er zijn geen specifieke doseringsaanbevelingen.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Revlimid-capsules moeten op de aangegeven dagen rond dezelfde tijd worden ingenomen. De capsules mogen niet worden geopend, gebroken of gekauwd. De capsules moeten heel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water, met of zonder voedsel. De patiënt kan een gemiste dosis innemen als het minder dan 12 uur na het geplande tijdstip van inname is.Als het daarentegen meer dan 12 uur is, mag de patiënt de gemiste dosis niet innemen, maar wachten op de gebruikelijke tijdstip van de volgende dag om de volgende dosis in te nemen.
Het wordt aanbevolen om slechts op één kant van de capsule druk uit te oefenen om deze uit de blisterverpakking te verwijderen, waardoor het risico op vervorming of breuk wordt verkleind.
04.3 Contra-indicaties -
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Zwangere vrouw.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan alle voorwaarden van het Zwangerschapspreventieprogramma is voldaan (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
04.4 Bijzondere waarschuwingen en passende voorzorgen bij gebruik -
Voorzorgsmaatregelen bij zwangerschap
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, een werkzame stof met een bekend teratogeen effect bij mensen, dat ernstige levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt Lenalidomide veroorzaakte misvormingen bij apen vergelijkbaar met die beschreven voor thalidomide (zie rubrieken 4.6 en 5.3) een teratogeen effect van lenalidomide wordt verwacht bij de mens tijdens de zwangerschap.
Aan de voorwaarden van het Zwangerschapspreventieprogramma moet voor alle patiënten worden voldaan, tenzij er harde bewijzen zijn dat de patiënt niet in staat is om zwanger te worden.
Criteria om vast te stellen dat een vrouw niet zwanger kan worden
Een vrouwelijke patiënt of de partner van een mannelijke patiënt wordt in staat geacht om zwanger te worden, tenzij ze aan ten minste een van de volgende criteria voldoet:
• Leeftijd ≥ 50 jaar en natuurlijke amenorroe * gedurende ≥ 1 jaar
• Voortijdig ovariumfalen bevestigd door een gynaecoloog
• Eerdere bilaterale salpingo-ovariëctomie of hysterectomie
• XY-genotype, syndroom van Turner, uteriene agenese.
* Amenorroe na behandeling tegen kanker of tijdens borstvoeding sluit potentiële vruchtbaarheid niet uit.
Oriëntatie
Lenalidomide is gecontra-indiceerd voor vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan alle volgende voorwaarden is voldaan:
• De patiënt is zich ervan bewust dat een teratogeen risico voor de foetus wordt verwacht
• De patiënt is zich bewust van de noodzaak om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zonder onderbreking, 4 weken voor aanvang van de behandeling, gedurende de gehele behandelingsduur en tot 4 weken na het einde van de behandeling.
• Zelfs in aanwezigheid van amenorroe moet een patiënt die zwanger kan worden alle aanbevelingen voor effectieve anticonceptie opvolgen
• De patiënt moet effectieve anticonceptiemaatregelen kunnen nemen
• De patiënt is geïnformeerd over en is zich bewust van de mogelijke gevolgen van zwangerschap en de noodzaak om onmiddellijk medische hulp in te roepen als er een risico op zwangerschap bestaat
• De patiënte is zich bewust van de noodzaak om met de behandeling te beginnen zodra lenalidomide is afgegeven na een negatieve zwangerschapstest
• De patiënt is zich bewust van de noodzaak en stemt ermee in om elke 4 weken zwangerschapstesten te ondergaan, behalve in gevallen van bevestigde sterilisatie door middel van afbinden van de eileiders
• De patiënt erkent dat zij zich bewust is van de risico's en noodzakelijke voorzorgsmaatregelen die gepaard gaan met het gebruik van lenalidomide
Bij mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken, hebben farmacokinetische onderzoeken aangetoond dat lenalidomide tijdens de behandeling in extreem lage concentraties aanwezig is in het sperma en niet detecteerbaar is in het sperma van gezonde proefpersonen 3 dagen na het stoppen met het middel (zie paragraaf 5.2).Uit voorzorg moeten alle mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken aan de volgende voorwaarden voldoen:
• Wees u bewust van het verwachte teratogene risico bij seksuele activiteit met een vrouw die zwanger is of zwanger kan worden
• Wees u bewust van de noodzaak om condooms te gebruiken in geval van seksuele activiteit met een zwangere of potentieel vruchtbare vrouw die geen effectieve anticonceptie gebruikt (zelfs als de man een vasectomie heeft ondergaan) tijdens de behandeling en gedurende 1 week na schorsing van de dosis en/of behandeling stopzetting.
• Houd er rekening mee dat als de partner zwanger wordt terwijl de patiënte Revlimid gebruikt of kort na het stoppen van de Revlimid-behandeling, deze de arts onmiddellijk moet informeren en de partner moet doorverwijzen naar een specialist of teratoloog die de situatie kan beoordelen en een mening kan geven.
In het geval van vrouwen die zwanger kunnen worden, moet de arts ervoor zorgen dat:
• De patiënte voldoet aan de vereisten van het Zwangerschapspreventieprogramma, inclusief de bevestiging dat ze voldoende begrip heeft
• De patiënt heeft bovenstaande voorwaarden geaccepteerd
anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende 4 weken voorafgaand aan de behandeling, tijdens de behandeling en tot 4 weken na de behandeling met lenalidomide, en ook in het geval van een onderbreking van de dosering, tenzij de patiënt zich ertoe verbindt een "absolute en continue onthouding, bevestigde maand Als er nog geen effectieve anticonceptietherapie is gestart, moet de patiënt worden doorverwezen naar een gespecialiseerde arts om een effectieve anticonceptiemethode vast te stellen.
Hieronder staan voorbeelden van anticonceptiemethoden die als adequaat worden beschouwd:
• Plant
• Levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem (IUS)
• Medroxyprogesteronacetaatdepot
• Tubal sterilisatie
• Geslachtsgemeenschap alleen met een mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan; vasectomie moet worden bevestigd door twee negatieve sperma-analyses
• Pillen met alleen progestageen om de eisprong te remmen (bijv. desogestrel)
Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide in combinatietherapieën gebruiken, en in mindere mate bij patiënten met myelodysplastische syndromen en mantelcellymfoom die alleen lenalidomide gebruiken, wordt het gebruik van orale anticonceptiva niet aanbevolen. ook rubriek 4.5). Als de patiënte momenteel een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruikt, moet zij de anticonceptiemethode vervangen door een van de bovenstaande methoden. Het risico op veneuze trombo-embolie blijft 4-6 weken bestaan na stopzetting van het gecombineerde orale anticonceptivum. De werkzaamheid van contraceptieve steroïden kan afnemen bij gelijktijdige behandeling met dexamethason (zie rubriek 4.5).
Levonorgestrel-afgevende intra-uteriene implantaten en systemen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op infectie bij het inbrengen, evenals op onregelmatige vaginale bloedingen.Profylaxe met antibiotica moet worden overwogen, vooral bij patiënten met neutropenie.
Koperafgevende intra-uteriene apparaten worden over het algemeen niet aanbevolen vanwege het potentiële risico op infectie vanaf het moment van inbrengen en vanwege menstruatiebloedverlies, dat nadelige gevolgen kan hebben voor patiënten met neutropenie of trombocytopenie.
Zwangerschaptest
In overeenstemming met de lokale praktijk moeten bij patiënten die zwanger kunnen worden zwangerschapstesten met een minimale gevoeligheid van 25 mIE/ml worden uitgevoerd onder medisch toezicht, zoals hieronder beschreven. Deze verplichting geldt ook voor patiënten die zwanger kunnen worden en die absolute en voortdurende onthouding toepassen. Idealiter zouden de zwangerschapstest, het voorschrijven en de afgifte van het geneesmiddel op dezelfde dag moeten plaatsvinden. Lenalidomide moet binnen 7 dagen na de datum van voorschrift worden verstrekt aan patiënten die zwanger kunnen worden.
Voor aanvang van de behandeling
Nadat de patiënte gedurende ten minste 4 weken effectieve anticonceptie heeft gebruikt, moet een zwangerschapstest onder medisch toezicht worden uitgevoerd tijdens het consult waarbij lenalidomide wordt voorgeschreven, of in de 3 dagen voorafgaand aan het bezoek aan de arts. De test moet ervoor zorgen dat de patiënte niet zwanger is voordat de behandeling met lenalidomide wordt gestart.
Vervolg en einde behandeling
Een zwangerschapstest onder medisch toezicht moet elke 4 weken worden herhaald, inclusief 4 weken na het einde van de behandeling, behalve in gevallen van bevestigde sterilisatie van de eileiders. Deze zwangerschapstesten moeten worden uitgevoerd op dezelfde dag als het recept van de arts of in de 3 dagen voorafgaand aan het bezoek van de arts.
mannelijke patiënten
Tijdens de behandeling is lenalidomide in extreem lage concentraties aanwezig in het sperma en is het 3 dagen na stopzetting van het geneesmiddel niet detecteerbaar in het sperma van gezonde proefpersonen (zie rubriek 5.2). Als voorzorgsmaatregel en rekening houdend met speciale patiëntenpopulaties met een verlengde eliminatietijd, zoals patiënten met een nierfunctiestoornis, moeten alle mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken condooms gebruiken voor de gehele duur van de behandeling, terwijl de behandeling wordt stopgezet. therapie, als uw partner zwanger is of zwanger kan worden en geen effectieve anticonceptie gebruikt (zelfs als de man een vasectomie heeft ondergaan).
Aanvullende voorzorgsmaatregelen bij gebruik
Patiënten moeten worden geïnstrueerd dit geneesmiddel nooit aan andere mensen te geven en ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheker.
Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens de behandeling met lenalidomide en gedurende ten minste één week na het stoppen van de behandeling.
Educatief materiaal, recept- en uitgiftebeperkingen
Om patiënten te helpen foetale blootstelling aan lenalidomide te vermijden, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlichtingsmateriaal verstrekken aan medisch personeel om de waarschuwingen over de verwachte teratogeniteit van lenalidomide te versterken, om advies te geven over anticonceptie vóór aanvang van de therapie en om advies te geven over de noodzaak van een zwangerschapstest . De arts moet mannelijke en vrouwelijke patiënten informeren over het teratogene risico en strikte zwangerschapspreventiemaatregelen, zoals gespecificeerd in het Zwangerschapspreventieprogramma, en de patiënten voorzien van het juiste voorlichtingsboekje, patiëntenkaart en/of gelijkwaardig instrument, in overeenstemming met de maatregelen die zijn geïmplementeerd op nationaal niveau Er is een nationaal distributiecontrolesysteem geïmplementeerd in samenwerking met elke nationale bevoegde autoriteit Dit systeem voorziet in het gebruik van een patiëntenkaart en/of gelijkwaardig instrument, voor de controle van het voorschrijven en afleveren, en het verzamelen van gedetailleerde gegevens met betrekking tot de indicatie, om het gebruik zorgvuldig te controleren off-label van het geneesmiddel binnen het nationale grondgebied Idealiter zouden de zwangerschapstest, de afgifte van het recept en de verstrekking van het geneesmiddel op dezelfde dag moeten plaatsvinden Lenalidomide moet worden verstrekt aan patiënten die zwanger kunnen worden binnen 7 dagen na de datum van het voorschrift en na de "negatieve uitslag van de zwangerschapstest uitgevoerd onder medisch toezicht.
Aanvullende speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Cardiovasculaire aandoeningen
Myocardinfarct
Gevallen van een myocardinfarct zijn waargenomen bij patiënten die lenalidomide kregen, vooral bij degenen met bekende risicofactoren, en binnen de eerste 12 maanden wanneer het werd gegeven in combinatie met dexamethason. Patiënten met bekende risicofactoren, waaronder patiënten met eerdere trombose, moeten nauwlettend worden gecontroleerd en er moeten maatregelen worden genomen om te proberen alle beïnvloedbare risicofactoren (bijv. roken, hypertensie en hyperlipidemie) tot een minimum te beperken.
Veneuze en arteriële trombo-embolische voorvallen
Bij patiënten met multipel myeloom wordt de combinatie van lenalidomide en dexamethason in verband gebracht met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (voornamelijk diepe veneuze trombose en longembolie) en arteriële trombo-embolie (voornamelijk myocardinfarct en cerebrovasculair voorval). mate met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison bij nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom en als monotherapie bij myelodysplastische syndromen. Zie rubrieken 4.5 en 4.8.
Bij patiënten met myelodysplastische syndromen en mantelcellymfoom is behandeling met alleen lenalidomide ook in verband gebracht met een risico op veneuze trombo-embolie (voornamelijk diepe veneuze trombose en longembolie), maar in mindere mate dan bij patiënten met multipel myeloom - zie rubrieken 4.5 en 4.8.
Daarom moeten patiënten met bekende risicofactoren voor trombo-embolie - waaronder een eerdere trombose - nauwlettend worden gevolgd. Er moet actie worden ondernomen om te proberen alle beïnvloedbare risicofactoren (bijv. roken, hypertensie en hyperlipidemie) tot een minimum te beperken. Bij deze patiënten kan gelijktijdige toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen ook het risico op trombose verhogen. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason gebruiken, erytropoëtische middelen of andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen, zoals bv. hormoonvervangende therapie. Als de hemoglobineconcentratie boven 12 g/dl stijgt, moet het gebruik van erytropoëtische middelen worden gestaakt.
Patiënten en artsen dienen zich bewust te zijn van de noodzaak aandacht te besteden aan de tekenen en symptomen van trombo-embolie. Patiënten moeten medische hulp inroepen als symptomen zoals kortademigheid, pijn op de borst, zwelling van de onderste of bovenste ledematen optreden. Voor profylactische doeleinden moet de inname van antitrombotische geneesmiddelen worden aanbevolen, vooral bij patiënten met aanvullende trombotische risicofactoren.De beslissing om profylactische antitrombotische maatregelen te nemen, moet worden genomen na zorgvuldige afweging van de risicofactoren voor elke individuele patiënt.
Als de patiënt een trombo-embolisch voorval ervaart, dient de behandeling te worden gestaakt en dient standaard anticoagulantia te worden gestart. Zodra de patiënt gestabiliseerd is op antistolling en alle complicaties van het trombo-embolische voorval zijn verdwenen, kan de behandeling met lenalidomide worden hervat met de oorspronkelijke dosis na een baten-risicobeoordeling. De patiënt moet de antistollingstherapie voortzetten tijdens de behandeling.
Neutropenie en trombocytopenie
De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteiten van lenalidomide zijn neutropenie en trombocytopenie. Om het mogelijke optreden van cytopenie te controleren, moet een volledig aantal bloedcellen, inclusief het aantal witte bloedcellen inclusief differentieel, aantal bloedplaatjes, hemoglobine en hematocriet, bij aanvang, eenmaal per week, worden uitgevoerd tijdens de eerste 8 weken van de behandeling. lenalidomide, en daarna eenmaal per maand Bij patiënten met mantelcellymfoom moet het controleschema elke 2 weken zijn in cycli 3 en 4 en daarna aan het begin van elke cyclus. Een dosisverlaging kan nodig zijn (zie rubriek 4.2). In geval van neutropenie moet de arts overwegen om groeifactoren te gebruiken bij de behandeling van de patiënt. Patiënten moeten worden geadviseerd koortsepisodes onmiddellijk te melden. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van lenalidomide met andere myelosuppressiva.
• Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met een lage dosis dexamethason
Graad 4 neutropenie werd in mindere mate waargenomen in de behandelarmen met lenalidomide in combinatie met een lage dosis dexamethason in vergelijking met de vergelijkingsarm (8,5% in Rd [continue behandeling] en Rd18 [behandeling gedurende 18 cycli van vier weken], vergeleken met 15 % in de melfalan/prednison/thalidomide-arm, zie rubriek 4.8). Episodes van febriele neutropenie graad 4 kwamen overeen met de vergelijkingsarm (0,6% bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason Rd en Rd18, vergeleken met 0,7% bij patiënten in de melfalan/prednison/thalidomide-arm, zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden geadviseerd koortsepisodes onmiddellijk te melden en dosisverlaging kan nodig zijn (zie rubriek 4.2).
Graad 3 of 4 trombocytopenie werd in mindere mate waargenomen in de Rd- en Rd18-armen dan in de vergelijkingsarm (respectievelijk 8,1% versus 11,1%). Patiënten en artsen dienen de tekenen en symptomen van bloedingen te observeren, waaronder petechiën en epistaxis, vooral bij patiënten die een gelijktijdige behandeling ondergaan die bloeding kan veroorzaken (zie rubriek 4.8, Bloedstoornissen).
• Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison
In klinische onderzoeken bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom is de combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison geassocieerd met een hogere incidentie van graad 4 neutropenie (34,1% bij patiënten in de melfalan-, prednison- en lenalidomide-arm gevolgd door lenalidomide [MPR + R] en melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door placebo [MPR + p], vergeleken met 7,8% van de patiënten behandeld met MPp + p, zie rubriek 4.8. Episoden van febriele neutropenie van graad 4 werden niet vaak waargenomen (1,7% bij patiënten behandeld met MPR + R / MPR + p, vergeleken met 0,0% bij patiënten behandeld met MPp + p; zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met multipel myeloom is de combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3 en graad 4 trombocytopenie (40,4% bij patiënten behandeld met MMR + R / MMR + p, vergeleken met 13,7% bij patiënten behandeld met MPp + p; zie rubriek 4.8) Patiënten en artsen dienen alert te zijn op tekenen en symptomen van bloedingen, waaronder petechiën en epistaxis, vooral bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de aanleg voor bloedingen vergroten (zie rubriek 4.8, Bloedingsstoornissen).
• Multipel myeloom met ten minste één eerdere therapie
Bij patiënten met multipel myeloom die ten minste één eerdere therapie kregen, is de combinatie van lenalidomide en dexamethason geassocieerd met een hogere incidentie van graad 4 neutropenie (5,1% van de patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason vergeleken met 0,6% van de patiënten behandeld met placebo/dexamethason; Zie rubriek 4.8. Episodes van febriele neutropenie graad 4 werden niet vaak waargenomen (bij 0,6% van de patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason vergeleken met 0,0% van de patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8) Patiënten dienen te worden geadviseerd koorts episoden onmiddellijk te melden Dosisverlaging kan nodig zijn (zie rubriek 4.2) In geval van neutropenie moeten artsen overwegen om groeifactoren te gebruiken bij de behandeling van patiënten.
Bij patiënten met multipel myeloom wordt de combinatie van lenalidomide en dexamethason geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en graad 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4%, de hogere incidentie van trombocytopenie graad 3), 3 en graad 4 (9,9%) en 1,4% van de patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason vergeleken met respectievelijk 2,3% en 0,0% van de patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8) Patiënten en artsen dienen te controleren op tekenen en symptomen van bloeding, waaronder petechiën en epistaxis, vooral bij patiënten gelijktijdig behandeld met geneesmiddelen die bloedingen kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.8, Bloedstoornissen).
• Myelodysplastische syndromen
Bij patiënten met myelodysplastische syndromen wordt behandeling met lenalidomide in verband gebracht met een hogere incidentie van graad 3 en 4 neutropenie en trombocytopenie dan bij patiënten die met placebo worden behandeld (zie rubriek 4.8).
• Mantelcellymfoom
Bij patiënten met mantelcellymfoom wordt behandeling met lenalidomide in verband gebracht met een hogere incidentie van graad 3 en 4 neutropenie dan bij patiënten in de controle-arm (zie rubriek 4.8).
Infectie met of zonder neutropenie
Patiënten met multipel myeloom zijn vatbaar voor het ontwikkelen van infecties, waaronder longontsteking. Tijdens behandeling met lenalidomide in combinatie met dexamethason werd een hoger percentage infecties waargenomen dan met MPT. Graad ≥ 3 infecties traden op in de context van neutropenie bij minder dan een derde van de patiënten. Patiënten met bekende risicofactoren voor infecties moeten nauwlettend worden gevolgd. Alle patiënten moeten het advies krijgen om onmiddellijk hun arts te raadplegen bij de eerste tekenen van infectie (bijv. hoesten, koorts, enz.), zodat snel kan worden ingegrepen om de ernst te verminderen.
Nierfalen
Lenalidomide wordt grotendeels via de nieren uitgescheiden. Daarom moet bij patiënten met nierinsufficiëntie bijzondere voorzichtigheid worden betracht bij de keuze van de dosis en is het raadzaam de nierfunctie te controleren (zie rubriek 4.2).
Aandoeningen van de schildklier
Er zijn gevallen van hypothyreoïdie en hyperthyreoïdie waargenomen. Alvorens met de behandeling te beginnen, wordt een optimale controle van comorbiditeiten die de schildklierfunctie beïnvloeden aanbevolen. Het wordt aanbevolen de schildklierfunctie bij aanvang en tijdens de behandeling te controleren.
Perifere neuropathie
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het ernstige perifere neuropathie veroorzaakt. Er werd geen toename van perifere neuropathie waargenomen bij langdurig gebruik van lenalidomide voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom.
Tumor flare-reactie en tumorlysissyndroom
Aangezien lenalidomide antineoplastische activiteit vertoont, kunnen complicaties van het tumorlysissyndroom (Tumorlysissyndroom, TLS). TLS en de Tumor flare-reactie (TFR) werden vaak waargenomen bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) en soms waargenomen bij patiënten met lymfomen die werden behandeld met lenalidomide. Er zijn gevallen van TLS met fatale afloop gemeld tijdens de behandeling met lenalidomide. Patiënten met een risico op TLS en TFR zijn patiënten met een hoge tumorlast vóór de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij het starten van de behandeling met lenalidomide bij deze patiënten. Het wordt aanbevolen dat dergelijke patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste cyclus of dosisverhoging, en dat passende voorzorgsmaatregelen worden genomen.Er zijn zeldzame meldingen geweest van TLS bij patiënten met MM die werden behandeld met lenalidomide, terwijl er geen gevallen zijn gemeld bij patiënten met MDS behandeld met lenalidomide.
tumormassa
• Mantelcellymfoom
Lenalidomide wordt niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten met een hoge tumorlast als er alternatieve behandelingsopties beschikbaar zijn.
Vroege dood
In onderzoek MCL-002 was er over het algemeen een duidelijke toename van vroegtijdig overlijden (binnen 20 weken). Patiënten met een hoge tumorbelasting bij aanvang hebben een hoger risico op vroegtijdig overlijden: er waren 16/81 (20%) vroege overlijdens in de lenalidomide-arm en 2/28 (7%) vroege overlijdens in de controle-arm. Na 52 weken waren de overeenkomstige cijfers 32/81 (40%) en 6/28 (21%) (zie rubriek 5.1).
Bijwerkingen
In onderzoek MCL-002 tijdens behandelingscyclus 1 werden 11/81 (14%) patiënten met een hoge tumorlast teruggetrokken uit de behandeling met lenalidomide, vergeleken met 1/28 (4%) in de controlegroep. De belangrijkste reden voor het stopzetten van de behandeling voor patiënten met een hoge tumorlast tijdens behandelingscyclus 1 in de lenalidomide-arm was het gevolg van bijwerkingen, 7/11 (64%).
Patiënten met een hoge tumorlast moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief eventuele tekenen van: Tumor flare-reactie (TFR). Voor dosisaanpassingen in geval van TFR, zie rubriek 4.2.
Een verhoogde tumormassa werd gedefinieerd als ten minste één laesie 5 cm in diameter of 3 laesies ≥ 3 cm.
Tumor flare-reactie
• Mantelcellymfoom
Zorgvuldige monitoring en evaluatie van TFR wordt aanbevolen. Patiënten met verhoogde MIPI (Mantelcellymfoom Internationale prognostische index) bij diagnose of ziekte die wordt gekenmerkt door grote tumormassa's (ten minste één laesie die ≥ 7 cm in de langste diameter is) bij baseline kan een risico lopen op TFR. Daar Tumor flare-reactie kan ziekteprogressie (PD) simuleren. Patiënten in onderzoeken MCL-002 en MCL-001 die graad 1 en 2 TFR ondervonden, werden behandeld met corticosteroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en/of narcotische analgetica voor de behandeling van symptomen van TFR. De beslissing om therapeutische maatregelen te nemen voor TFR moet worden genomen na een "zorgvuldige klinische evaluatie van de individuele patiënt (zie rubriek 4.2).
Allergische reacties
Gevallen van allergische/overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen om patiënten die eerder allergische reacties op thalidomide hebben gehad, zorgvuldig te controleren, aangezien in de literatuur een mogelijke kruisreactie tussen lenalidomide en thalidomide is gemeld.
Ernstige huidreacties
Er zijn gevallen van SSJ en NET gemeld. Behandeling met lenalidomide moet worden stopgezet in het geval van exfoliatieve of bulleuze uitslag, of als SSJ of NET wordt vermoed, en mag niet worden hervat na stopzetting vanwege deze reacties. Onderbreking of stopzetting van lenalidomide moet worden overwogen voor andere vormen van huidreacties, afhankelijk van hun ernst.Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige huiduitslag geassocieerd met behandeling met thalidomide mogen geen lenalidomide krijgen.
Lactose intolerantie
Revlimid-capsules bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Ongebruikte capsules
Patiënten dienen te worden geadviseerd dit geneesmiddel nooit aan andere mensen te geven en ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheker.
Tweede primaire tumoren
Een toename van tweede primaire tumoren (Tweede Primary Maligniteit, SPM) bij myeloompatiënten die eerder werden behandeld met lenalidomide/dexamethason (3,98 per 100 persoonsjaren) versus controles (1,38 per 100 persoonsjaren). Niet-invasieve SPM's bestaan uit basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen.
De meeste invasieve SPM's waren solide tumoren.
In klinische onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom die niet in aanmerking kwamen voor transplantatie, werd een 4,9-voudige toename van de incidentie van hematologische PMS (gevallen van AML, MDS) waargenomen bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison tot progressie (1,75 per 100 persoonsjaren), vergeleken met melfalan in combinatie met prednison (0,36 per 100 per persoonsjaren).
Een 2,12-voudige toename van de incidentie van vast SPM werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide (9 cycli) in combinatie met melfalan en prednison (1,57 per 100 persoonsjaren), vergeleken met melfalan in combinatie met prednison (0,74 per 100 per persoonsjaren).
Bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason tot progressie of gedurende 18 maanden, was de incidentie van hematologische PMS (0,16 per 100 persoonsjaren) niet verhoogd in vergelijking met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison (0,79 per 100 persoonsjaren) .
Een 1,3-voudige toename van de incidentie van vaste PMS werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason tot progressie of gedurende 18 maanden (1,58 per 100 persoonsjaren) vergeleken met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison (1,19 per 100 jaar). persoonsjaren).
In klinische onderzoeken bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen voor transplantatie, is een verhoogde incidentie van hematologische PMS waargenomen bij patiënten die onmiddellijk na een hoge dosis melfalan en autologe stamceltransplantatie met lenalidomide werden behandeld (Autologe stamceltransplantatie, ASCT), vergeleken met met placebo behandelde patiënten (respectievelijk 1,27 tot 1,56 en 0,46 tot 0,53 per 100 persoonsjaren). Gevallen van maligne B-celtumoren (inclusief Hodgkin-lymfoom) die in klinische onderzoeken werden waargenomen, waren bij patiënten die in de post-ASCT-setting met lenalidomide werden behandeld.
Het risico op hematologische PMS moet worden overwogen voordat de behandeling met Revlimid in combinatie met melfalan wordt gestart of in de periode onmiddellijk na een hoge dosis melfalan en ASCT. Artsen dienen patiënten voor en tijdens de behandeling zorgvuldig te evalueren, met behulp van standaard kankerscreening voor PMS, en de behandeling in te stellen zoals voorgeschreven.
Progressie naar acute myeloïde leukemie (AML) bij myelodysplastisch syndroom (MDS) in gevaar laag of gemiddeld-1
• Karyotype
Baseline-variabelen, waaronder complexe cytogenetische afwijkingen, zijn geassocieerd met progressie naar AML bij transfusieafhankelijke personen met geïsoleerde 5q-deletie-afwijking. In een gecombineerde analyse van twee klinische onderzoeken uitgevoerd met Revlimid bij MDS met laag of gemiddeld-1 risico, hadden proefpersonen met complexe cytogenetische afwijkingen het hoogste cumulatieve risico op progressie naar AML, geschat op 2 jaar (38,6%). voor AML bij patiënten met een geïsoleerde 5q-deletieafwijking was 13,8%, vergeleken met 17,3% voor patiënten met een geïsoleerde 5q-deletieafwijking en één "extra cytogenetische afwijking.
Bijgevolg is de baten/risicoverhouding van Revlimid onbekend wanneer MDS wordt geassocieerd met geïsoleerde 5q-deletie-afwijkingen en complexe cytogenetische afwijkingen.
• TP53-status
Een TP53-mutatie is aanwezig bij 20-25% van de MDS-patiënten met een laag-risico 5q geïsoleerde deletie-afwijking en is geassocieerd met een hoger risico op progressie naar AML. In een "post-hocanalyse van een klinische studie (MDS-004) uitgevoerd met Revlimid bij MDS met laag of gemiddeld-1 risico, was de geschatte 2-jaarsprogressie naar AML 27,5% bij patiënten met positieve IHC-p53 (1 % afkapwaarde van sterke nucleaire kleuring, gebruikmakend van immunohistochemische evaluatie van p53-eiwit als surrogaat voor TP53-mutatiestatus) en 3,6% bij patiënten met IHC-p53-negatief (p = 0,0038) (zie rubriek 4.8).
Progressie naar andere maligniteiten bij mantelcellymfoom
Bij mantelcellymfoom zijn AML, kwaadaardige B-celtumoren en niet-melanoom huidkanker (NMSC) potentiële risico's.
Leveraandoeningen
Gevallen van leverfalen, inclusief met fatale afloop, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatietherapie: acuut leverfalen, toxische hepatitis, cytolytische hepatitis, cholestatische hepatitis en gemengde cytolytische/cholestatische hepatitis. De mechanismen van ernstige geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit blijven onbekend, hoewel in sommige gevallen risicofactoren een reeds bestaande virale leverziekte, verhoogde baseline leverenzymen en mogelijk behandeling met antibiotica kunnen zijn.
Afwijkingen in leverfunctietesten werden vaak waargenomen en waren over het algemeen asymptomatisch en reversibel na stopzetting van de behandeling. Zodra de parameters zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarden, kan hervatting van de behandeling met een lagere dosis worden overwogen.
Lenalidomide wordt via de nieren uitgescheiden.Het is belangrijk om de dosis aan te passen bij patiënten met nierinsufficiëntie om te voorkomen dat plasmaspiegels worden bereikt die het risico op belangrijkere hematologische bijwerkingen of hepatotoxiciteit zouden kunnen verhogen. Controle van de leverfunctie wordt aanbevolen, met name in geval van eerdere of gelijktijdige virale leverinfectie of wanneer lenalidomide wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met leverdisfunctie.
Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Er was een hogere mate van intolerantie (bijwerkingen graad 3 of 4, ernstige bijwerkingen, stopzetting van de behandeling) bij patiënten > 75 jaar, ISS-stadium (Internationaal ensceneringssysteem) III, prestatiestatus (PS) ≤ 2 beoordeeld volgens ECOG-criteria (Oosterse coöperatieve oncologiegroep) of CLcr
staar
Cataract is vaker waargenomen bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason, vooral bij langdurig gebruik. Het wordt aanbevolen om het gezichtsvermogen periodiek te controleren.
04.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie -
Erytropoëtische middelen of andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen, zoals hormoonvervangende therapie, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 4.8). het gebruik van lenalidomide en dexamethason (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Orale anticonceptiva
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met orale anticonceptiva. Lenalidomide is geen enzyminductor. In een studio in vitro uitgevoerd met menselijke hepatocyten, induceerde lenalidomide, getest in verschillende concentraties, geen CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4/5. Als lenalidomide alleen wordt toegediend, wordt daarom geen inductie verwacht die leidt tot verminderde werkzaamheid van geneesmiddelen, waaronder hormonale anticonceptiva. Het is echter bekend dat dexamethason een zwakke tot matige inductor van CYP3A4 is en waarschijnlijk andere enzymen en transporteiwitten beïnvloedt. Het is niet uitgesloten dat de werkzaamheid van orale anticonceptiva tijdens de behandeling kan afnemen.
Er moeten effectieve maatregelen worden genomen om zwangerschap te voorkomen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Warfarine
Gelijktijdige toediening van 10 mg herhaalde doses lenalidomide had geen effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis R- en S-warfarine. Gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis warfarine van 25 mg had geen effect op de farmacokinetiek van lenalidomide. Het is echter niet bekend of er sprake is van een "interactie tijdens" klinisch gebruik (gelijktijdige behandeling met dexamethason). Dexamethason is een zwakke tot matige enzyminductor en de effecten op warfarine zijn niet bekend. Tijdens de behandeling wordt nauwlettende controle van de warfarineconcentratie geadviseerd.
Digoxine
Gelijktijdige toediening van 10 mg/dag lenalidomide verhoogde de plasmaconcentratie van digoxine met 14% (0,5 mg, enkelvoudige dosis) met een BI (betrouwbaarheidsinterval) van 90% [0,52% -28,2%]. Het is niet bekend of het effect zou verschillen in de therapeutische situatie (hogere doses lenalidomide en gelijktijdige behandeling met dexamethason) Daarom wordt aanbevolen de digoxineconcentratie te controleren tijdens de behandeling met lenalidomide.
statines
Wanneer statines worden toegediend met lenalidomide, is er een verhoogd risico op rabdomyolyse, die eenvoudigweg additief kan zijn. Verbeterde klinische en laboratoriummonitoring is gerechtvaardigd, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling.
dexamethason
Gelijktijdige toediening van enkelvoudige of meervoudige doses dexamethason (40 mg/dag) heeft geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van meervoudige doses van lenalidomide (25 mg/dag).
Interacties met P-glycoproteïne (P-gp)-remmers
In vitro, Lenalidomide is een substraat van P-gp, maar is geen P-gp-remmer. Gelijktijdige toediening van meerdere doses van de krachtige P-gp-remmer, kinidine (600 mg, tweemaal daags) of de matig werkende P-gp-remmer/substraat temsirolimus (25 mg), heeft geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van lenalidomide (25 mg). mg) Gelijktijdige toediening van lenalidomide verandert de farmacokinetiek van temsirolimus niet.
04.6 Zwangerschap en borstvoeding -
Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken. Als tijdens de behandeling met lenalidomide zwangerschap optreedt, dient de behandeling te worden gestaakt en dient de patiënte naar een specialist of ervaren teratologie te gaan die de situatie kan beoordelen en een advies kan geven. Als de partner van een mannelijke patiënt die lenalidomide gebruikt zwanger is, moet de partner worden geadviseerd om naar een gespecialiseerde arts of arts met ervaring in teratologie te gaan, die de situatie kan beoordelen en een mening kan geven.
Tijdens de behandeling is lenalidomide in extreem lage concentraties aanwezig in het sperma en is het 3 dagen na stopzetting van het geneesmiddel niet detecteerbaar in het sperma van gezonde proefpersonen (zie rubriek 5.2). Als voorzorgsmaatregel en rekening houdend met speciale patiëntenpopulaties met een verlengde eliminatietijd, zoals patiënten met nierinsufficiëntie, moeten alle mannelijke patiënten die lenalidomide gebruiken condooms gebruiken voor de gehele duur van de behandeling, tijdens de schorsing van de dosis en tot één week na het stoppen van de behandeling als uw partner is zwanger of zwanger en gebruikt geen voorbehoedsmiddelen.
Zwangerschap
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, een werkzame stof met een bekend teratogeen effect bij mensen, dat ernstige levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt.
Lenalidomide veroorzaakte misvormingen bij apen die vergelijkbaar zijn met die beschreven voor thalidomide (zie rubriek 5.3). Daarom wordt een teratogeen effect van lenalidomide verwacht en is lenalidomide gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Voedertijd
Aangezien het niet bekend is of lenalidomide wordt uitgescheiden in de moedermelk, wordt aanbevolen de borstvoeding te staken tijdens de behandeling met lenalidomide.
Vruchtbaarheid
Een vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd bij ratten met doses lenalidomide tot 500 mg/kg (ongeveer 200 tot 500 maal de doses van respectievelijk 25 mg en 10 mg, gebruikt bij mensen en berekend op basis van het lichaamsoppervlak), liet geen nadelige effecten zien op vruchtbaarheid of maternale toxiciteit.
04.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen -
Lenalidomide heeft een licht tot matig effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid, duizeligheid en wazig zien zijn gemeld tijdens de behandeling met lenalidomide. Voorzichtigheid is daarom geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.
04.8 Bijwerkingen -
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met een lage dosis dexamethason
De meest frequent waargenomen (≥ 5%) ernstige bijwerkingen met lenalidomide in combinatie met een lage dosis dexamethason (Rd en Rd18), vergeleken met melfalan, prednison en thalidomide (MPT), waren:
• Longontsteking (9,8%)
• Nierfalen (inclusief acuut) (6,3%)
Bijwerkingen die vaker werden waargenomen bij Rd of Rd18 dan bij MPT waren: diarree (45,5%), vermoeidheid (32,8%), rugpijn (32,0%), asthenie (28,2%), slapeloosheid (27,6%), huiduitslag (24,3%) , verminderde eetlust (23,1%), hoesten (22,7%), koorts (21,4%) en spierspasmen (20,5%).
Nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison
De meest frequent waargenomen ernstige bijwerkingen (≥ 5%) met melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door onderhoudstherapie met lenalidomide (MPR + R) of melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door placebo (MPR + p), vergeleken met melfalan, prednison en placebo gevolgd door placebo (MPp + p), waren:
• Febriele neutropenie (6,0%)
• Bloedarmoede (5,3%)
De bijwerkingen die vaker werden waargenomen bij MPR + R of MPR + p dan bij MPp + p waren: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocytopenie (70,0%), leukopenie (38, 8%), constipatie (34,0). %), diarree (33,3%), huiduitslag (28,9%), koorts (27,0%), perifeer oedeem (25,0%), hoesten (24,0 %), verminderde eetlust (23,7%) en asthenie (22,0%).
Multipel myeloom met ten minste één eerdere therapie
In twee fase III placebogecontroleerde onderzoeken werden 353 patiënten met multipel myeloom blootgesteld aan een gecombineerde behandeling met lenalidomide/dexamethason en 351 aan een gecombineerde behandeling met placebo/dexamethason.
De ernstigste bijwerkingen die vaker werden waargenomen bij de combinatie lenalidomide/dexamethason dan bij de combinatie placebo/dexamethason waren:
• Veneuze trombo-embolie (diep-veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4)
• Graad 4 neutropenie (zie rubriek 4.4).
De bijwerkingen die vaker voorkwamen met lenalidomide en dexamethason, vergeleken met placebo en dexamethason, bij combinatie van klinische onderzoeken met multipel myeloom (MM-009 en MM-010), waren vermoeidheid (43,9%), neutropenie (42,2%), constipatie ( 40,5%), diarree (38,5%), spierkrampen (33,4%), bloedarmoede (31,4%), trombocytopenie (21,5%) en huiduitslag (21,2%).
Myelodysplastische syndromen
Het algemene veiligheidsprofiel van Revlimid bij patiënten met myelodysplastische syndromen is gebaseerd op gegevens van in totaal 286 patiënten die deelnamen aan een fase II- en een fase III-onderzoek (zie rubriek 5.1). In fase II kregen alle 148 patiënten een behandeling met lenalidomide. In de fase III-studie werden 69 patiënten behandeld met lenalidomide 5 mg, 69 patiënten werden behandeld met lenalidomide 10 mg en 67 patiënten kregen placebo tijdens de dubbelblinde fase van de studie.
De meeste bijwerkingen traden meestal op tijdens de eerste 16 weken van de behandeling met lenalidomide.
Ernstige bijwerkingen zijn onder meer:
• Veneuze trombo-embolie (diep-veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4)
• Graad 3 of 4 neutropenie, febriele neutropenie en graad 3 of 4 trombocytopenie (zie rubriek 4.4).
De vaakst waargenomen bijwerkingen die vaker voorkwamen in de lenalidomidegroepen dan in de controlearm (placebo) in het fase III-onderzoek waren neutropenie (76,8%), trombocytopenie (46,4%), diarree (34,8%), constipatie ( 19,6%), misselijkheid (19,6%), jeuk (25,4%), huiduitslag (18,1%), vermoeidheid (18,1%) en spierspasmen (16,7%).
Mantelcellymfoom
Het algehele veiligheidsprofiel van Revlimid bij patiënten met mantelcellymfoom is gebaseerd op gegevens van 254 patiënten die deelnamen aan een gerandomiseerde, gecontroleerde fase II-studie, MCL-002 (zie rubriek 5.1).
Bovendien werden de bijwerkingen die werden waargenomen in het ondersteunende onderzoek MCL-001 opgenomen in tabel 3.
De meest frequent waargenomen ernstige bijwerkingen in onderzoek MCL-002 (met een verschil van ten minste 2 procentpunten) in de lenalidomide-arm versus de controle-arm waren:
• Neutropenie (3,6%)
• Longembolie (3,6%)
• Diarree (3,6%)
De meest waargenomen bijwerkingen die vaker voorkwamen in de lenalidomide-arm dan in de controle-arm in onderzoek MCL-002 waren neutropenie, (50,9%), anemie (28,7%), diarree (22, 8%), vermoeidheid (21,0%) , constipatie (17,4%), koorts (16,8%) en huiduitslag (inclusief allergische dermatitis) (16,2%).
In onderzoek MCL-002 was er over het algemeen een duidelijke toename van vroegtijdig overlijden (binnen 20 weken). Patiënten met een hoge tumorbelasting bij aanvang hebben een hoger risico op vroegtijdig overlijden: 16/81 (20%) vroege overlijdens in de lenalidomide-arm en 2/28 (7%) vroege overlijdens in de controle-arm. Na 52 weken waren de overeenkomstige cijfers 32/81 (39,5%) en 6/28 (21%) (zie rubriek 5.1).
Tijdens behandelingscyclus 1 werden 11/81 (14%) patiënten met een hoge tumorlast teruggetrokken uit de behandeling met lenalidomide, vergeleken met 1/28 (4%) in de controlegroep. De belangrijkste reden voor het stopzetten van de behandeling voor patiënten met een hoge tumorlast tijdens behandelingscyclus 1 in de lenalidomide-arm was het gevolg van bijwerkingen, 7/11 (64%).
Een verhoogde tumormassa werd gedefinieerd als ten minste één laesie 5 cm in diameter of 3 laesies ≥ 3 cm.
Samenvattende lijst van bijwerkingen
Overzichtstabel voor combinatietherapie
Bijwerkingen die zijn waargenomen bij patiënten die voor multipel myeloom werden behandeld, zijn hieronder opgesomd per systeem/orgaanklasse en frequentie. Binnen elke frequentieklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
De volgende tabel is samengesteld op basis van gegevens die zijn verzameld tijdens onderzoeken naar multipel myeloom met combinatietherapie. De gegevens zijn niet bijgewerkt, waarbij rekening is gehouden met de langere behandelingsduur in de lenalidomide-bevattende armen die werd voortgezet tot ziekteprogressie, vergeleken met de vergelijkende armen in de centrale multipel myeloom-onderzoeken (zie rubriek 5.1).
Bijwerkingen werden in de onderstaande tabel in de juiste categorie geplaatst, volgens de hoogste incidentie die werd waargenomen in een van de belangrijkste klinische onderzoeken.
Tabel 1: Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken bij patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason of met melfalan en prednison
^ Zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
* Plaveiselcelcarcinoom van de huid werd waargenomen in klinische onderzoeken bij myeloompatiënten die eerder waren behandeld met lenalidomide/dexamethason in vergelijking met controles
** Plaveiselcelcarcinoom van de huid werd waargenomen in een klinische studie bij nieuw gediagnosticeerde myeloompatiënten met lenalidomide/dexamethason vergeleken met controles
Overzichtstabel voor monotherapie
Bijwerkingen die zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld voor myelodysplastische syndromen en mantelcellymfoom zijn hieronder opgesomd per systeem/orgaanklasse en frequentie.
Binnen elke frequentieklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst De frequentie wordt gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
De volgende tabellen zijn samengesteld op basis van gegevens die zijn verzameld tijdens de belangrijkste monotherapie-onderzoeken voor myelodysplastische syndromen en mantelcellymfoom.
Bijwerkingen werden in de volgende tabellen in de juiste categorie geplaatst, volgens de hoogste incidentie die werd waargenomen in een van de belangrijkste klinische onderzoeken.
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken bij patiënten met myelodysplastische syndromen die werden behandeld met lenalidomide
^ Zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
♦ Bijwerkingen die als ernstig zijn waargenomen in klinische onderzoeken naar myelodysplastische syndromen.
≈ Stemmingswisselingen werden waargenomen als een vaak voorkomende ernstige bijwerking in het fase III-onderzoek naar myelodysplastische syndromen; werd niet gerapporteerd als een bijwerking van graad 3 of 4.
Algoritme toegepast voor SmPC-invoer: Alle bijwerkingen die zijn vastgelegd door het Fase III-onderzoeksalgoritme zijn opgenomen in de Europese SmPC. Voor deze bijwerkingen werd een aanvullende controle uitgevoerd van de frequentie van bijwerkingen die werden verkregen door het Fase II-onderzoeksalgoritme en, als de frequentie van bijwerkingen in het Fase II-onderzoek hoger was dan die geregistreerd in het Fase III-onderzoek, werd de gebeurtenis opgenomen in de Europese CPR met de frequentie die werd waargenomen in de fase II-studie.
Algoritme toegepast voor myelodysplastische syndromen:
• Fase III-studie bij myelodysplastische syndromen (dubbelblinde veiligheidspopulatie, verschil tussen lenalidomide 5/10 mg en placebo voor aanvangsdosering met optreden bij ten minste 2 proefpersonen))
o Alle bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling bij ≥ 5% van de met lenalidomide behandelde proefpersonen en een verschil van ten minste 2% in het percentage tussen lenalidomide en placebo
o Alle bijwerkingen van graad 3 of 4 die optraden tijdens de behandeling bij 1% van de met lenalidomide behandelde proefpersonen en een verschil van ten minste 1% in het percentage tussen lenalidomide en placebo
o Alle ernstige bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling bij 1% van de met lenalidomide behandelde proefpersonen en een verschil van ten minste 1% in het percentage tussen lenalidomide en placebo
• Fase II-onderzoek naar myelodysplastische syndromen
o Alle bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling bij ≥ 5% van de proefpersonen die werden behandeld met lenalidomide o Alle bijwerkingen van graad 3 of 4 die optraden tijdens de behandeling bij 1% van de proefpersonen die werden behandeld met lenalidomide o Alle ernstige bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling bij 1% van de proefpersonen die werden behandeld met lenalidomide
Tabel 3: Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken bij patiënten met mantelcellymfoom die werden behandeld met lenalidomide
^ Zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
♦ Bijwerkingen die als ernstig zijn waargenomen in klinische onderzoeken naar mantelcellymfoom.
Algoritme toegepast voor mantelcellymfoom:
• Fase II gecontroleerd onderzoek bij mantelcellymfoom
o Alle bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling bij ≥ 5% van de proefpersonen in de lenalidomide-arm en een verschil van ten minste 2% in het percentage tussen de lenalidomide- en de controle-arm
o Alle bijwerkingen van graad 3 of 4 die optraden tijdens de behandeling bij ≥ 1% van de proefpersonen in de lenalidomide-arm en een verschil van ten minste 1,0% in het percentage tussen lenalidomide en de controle-arm
o Alle ernstige bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling bij ≥ 1% van de proefpersonen in de lenalidomide-arm en een verschil van ten minste 1,0% in het percentage tussen de lenalidomide- en de controle-arm
• Fase II eenarmige studie bij mantelcellymfoom
o Alle bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling bij ≥ 5% van de proefpersonen
o Alle bijwerkingen van graad 3 of 4 die optraden tijdens de behandeling, gemeld bij 2 of meer proefpersonen
Overzichtstabel van bijwerkingen na het in de handel brengen
Naast de bovengenoemde bijwerkingen die zijn vastgesteld in de belangrijkste klinische onderzoeken, is de volgende tabel samengesteld op basis van gegevens die na het in de handel brengen zijn verzameld.
Tabel 4: Bijwerkingen gemeld tijdens postmarketinggebruik bij patiënten behandeld met lenalidomide
^ Zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Teratogeniteit
Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, een werkzame stof met een bekend teratogeen effect bij mensen, dat ernstige levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt Lenalidomide veroorzaakte misvormingen bij apen vergelijkbaar met die beschreven voor thalidomide (zie rubrieken 4.6 en 5.3) een teratogeen effect van lenalidomide wordt verwacht bij de mens tijdens de zwangerschap.
Neutropenie en trombocytopenie
• Nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met een lage dosis dexamethason
Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom is de combinatie van lenalidomide met een lage dosis dexamethason geassocieerd met een verminderde incidentie van neutropenie graad 4. (8,5% in Rd en Rd18, vergeleken met 15% in MPT). (0,6%, vergeleken met 0,7% bij MPT).
Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom is de combinatie van lenalidomide met een lage dosis dexamethason geassocieerd met een verminderde incidentie van graad 3 en 4 trombocytopenie (8,1% in Rd en Rd18, vergeleken met 11% in MPT).
• Nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison
Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom is de combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison geassocieerd met een hogere incidentie van graad 4 neutropenie (34,1% bij MMR + R / MPR + p, vergeleken met 7,8% bij MPp + p) Een hogere incidentie van febriele graad 4 neutropenie werd waargenomen (1,7% in MPR + R / MPR + p, vergeleken met 0,0% in MPp + p).
Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom is de combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3 en graad 4 trombocytopenie (40,4% bij patiënten behandeld met MMR + R / MMR + p, vergeleken met 13,7% bij patiënten behandeld met MPp + p).
• Multipel myeloom met ten minste één eerdere therapie
Bij patiënten met multipel myeloom wordt de combinatie van lenalidomide en dexamethason geassocieerd met een hogere incidentie van graad 4 neutropenie (5,1% van de met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten versus 0,6% van de met placebo/dexamethason behandelde patiënten. Episoden van graad 4 febriele neutropenie werden zelden waargenomen ( bij 0,6% van de patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason versus 0,0% van de patiënten behandeld met placebo/dexamethason).
Bij patiënten met multipel myeloom wordt de combinatie van lenalidomide en dexamethason in verband gebracht met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en graad 4 (bij respectievelijk 9,9% en 1,4% van de met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten, vergeleken met 2,3% en 0,0% van de patiënten met multipel myeloom). patiënten behandeld met placebo/dexamethason).
• Myelodysplastische syndromen
Bij patiënten met myelodysplastische syndromen wordt lenalidomide in verband gebracht met een hogere incidentie van graad 3 of 4 neutropenie (74,6% van de met lenalidomide behandelde patiënten versus 14,9% van de met placebo behandelde patiënten in het fase III-onderzoek). Graad 3 of 4 febriele neutropenie-episodes werden waargenomen bij 2,2% van de met lenalidomide behandelde patiënten vergeleken met 0,0% van de met placebo behandelde patiënten. Lenalidomide wordt in verband gebracht met een hogere incidentie van graad 3 of 4 trombocytopenie (37% bij met lenalidomide behandelde patiënten versus 1,5% bij met placebo behandelde patiënten in het fase III-onderzoek).
• Mantelcellymfoom
Bij patiënten met mantelcellymfoom wordt lenalidomide in verband gebracht met een hogere incidentie van graad 3 of 4 neutropenie (43,7% van de patiënten behandeld met lenalidomide vergeleken met 33,7% van de patiënten in de controlegroep in het fase III-onderzoek). Graad 3 of 4 febriele neutropenie-episodes werden waargenomen bij 6,0% van de patiënten die werden behandeld met lenalidomide, vergeleken met 2,4% van de patiënten in de controlegroep.
Veneuze trombo-embolie
Een verhoogd risico op diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) wordt in verband gebracht met het gebruik van lenalidomide en dexamethason bij patiënten met multipel myeloom en, in mindere mate, bij patiënten die worden behandeld met melfalan en prednison of als monotherapie bij patiënten met myelodysplastisch en mantelcellymfoom behandeld met lenalidomide (zie rubriek 4.5) Bij deze patiënten kan gelijktijdige toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van DVT ook het risico op trombose verhogen.
Myocardinfarct
Er zijn gevallen van myocardinfarct waargenomen bij patiënten die lenalidomide kregen, vooral bij patiënten met bekende risicofactoren.
Bloedstoornissen
Bloedingsstoornissen worden onderverdeeld in verschillende classificaties op basis van het betrokken orgaan: pathologieën van het bloed en het lymfestelsel; pathologieën van het zenuwstelsel (intracraniële bloeding); respiratoire, thoracale en mediastinale pathologieën (epistaxis); gastro-intestinale pathologieën (gingivale bloeding, hemorroïdale bloeding, rectale bloeding); nier- en urinaire pathologieën (hematurie); trauma, vergiftiging en procedurele complicaties (contusie); vasculaire pathologieën (ecchymose).
Allergische reacties
Er zijn gevallen van allergische/overgevoeligheidsreacties gemeld. Een mogelijke kruisreactie tussen lenalidomide en thalidomide is gemeld in de literatuur.
Ernstige huidreacties
Er zijn gevallen van SSJ en NTE gemeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige huiduitslag geassocieerd met behandeling met thalidomide mogen geen lenalidomide krijgen.
Tweede primaire tumoren
* In klinische onderzoeken bij myeloompatiënten die eerder werden behandeld met lenalidomide/dexamethason versus controlepersonen, voornamelijk bestaande uit basaalcel- of plaveiselcelkanker.
Acute myeloïde leukemie
• Multipel myeloom
In klinische onderzoeken naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom zijn gevallen van AML waargenomen bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met melfalan, of kort na een hoge dosis melfalan en ASCT (zie rubriek 4.4). Deze toename werd niet waargenomen in klinische onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met een lage dosis dexamethason, in vergelijking met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison.
• Myelodysplastische syndromen
Baseline-variabelen, waaronder complexe cytogenetische afwijkingen en TP53-mutatie, zijn geassocieerd met progressie naar AML bij transfusieafhankelijke personen met een geïsoleerde 5q-deletie-afwijking (zie rubriek 4.4). Het cumulatieve risico op progressie naar AML geschat op 2 jaar was 13,8% bij patiënten met een geïsoleerde 5q-deletie-afwijking, vergeleken met 17,3% voor patiënten met een geïsoleerde 5q-deletie-afwijking en één "extra cytogenetische afwijking. , en 38,6% bij patiënten met een complex karyotype.
In een "post-hoc analyse van een klinische studie uitgevoerd met Revlimid bij myelodysplastische syndromen, was de geschatte 2-jaars progressie naar AML 27,5% bij IHC-p53-positieve patiënten en 3,6% bij IHC-p53-positieve patiënten. IHC- p53-negatief (p = 0,0038) Bij IHC-p53-positieve patiënten werd een lagere mate van progressie naar AML waargenomen bij degenen die een transfusie-onafhankelijkheidsrespons bereikten (11,1%) in vergelijking met non-responders (34,8%).
Leveraandoeningen
De volgende bijwerkingen na het in de handel brengen zijn waargenomen (frequentie niet bekend): acuut leverfalen en cholestase (beide levensbedreigend), toxische hepatitis, cytolytische hepatitis, gemengde cytolytische/cholestatische hepatitis.
Rabdomyolyse
Zeldzame gevallen van rabdomyolyse zijn waargenomen, sommige bij toediening van lenalidomide met een statine.
Aandoeningen van de schildklier
Er zijn gevallen van hypothyreoïdie en hyperthyreoïdie waargenomen (zie rubriek 4.4 Schildklieraandoeningen).
Tumor flare-reactie en tumorlysissyndroom
In onderzoek MCL-002 kreeg ongeveer 10% van de met lenalidomide behandelde patiënten TFR, vergeleken met 0% in de controle-arm. De meeste voorvallen traden op in cyclus 1, ze werden allemaal als behandelingsgerelateerd beoordeeld en de meeste meldingen waren van graad 1 of 2. Patiënten met een hoge MIPI bij diagnose en ziekte gekenmerkt door grote tumormassa's (ten minste één laesie met een langste diameter van ≥ 7 cm ) bij aanvang een risico lopen op TFR. In onderzoek MCL-002 werd TLS gerapporteerd voor één patiënt in elk van de twee behandelingsarmen. In het MCL-001-ondersteuningsonderzoek had ongeveer 10% van de proefpersonen TFR; alle meldingen waren van ernstgraad 1 of 2 en werden allemaal als behandelingsgerelateerd beoordeeld. De meeste voorvallen traden op in cyclus 1. Er waren geen meldingen van TLS in onderzoek MCL-001 (zie rubriek 4.4).
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale perforaties, die kunnen leiden tot septische complicaties en die in verband kunnen worden gebracht met een fatale afloop, zijn waargenomen tijdens de behandeling met lenalidomide.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen die optreden na toelating van het geneesmiddel is belangrijk omdat het een continue controle van de baten/risicoverhouding van het geneesmiddel mogelijk maakt. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. in "Bijlage V .
04.9 Overdosering -
Er is geen specifieke ervaring met de behandeling van overdosering met lenalidomide bij patiënten, hoewel sommige patiënten in dosisbepalende onderzoeken werden blootgesteld aan doses tot 150 mg en in onderzoeken met enkelvoudige doses sommige patiënten werden blootgesteld aan doses tot 400 mg. In deze onderzoeken was de dosisbeperkende toxiciteit in wezen hematologisch van aard. In het geval van een overdosis wordt ondersteunende therapie aanbevolen.
05.0 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN -
05.1 "Farmacodynamische eigenschappen -
Farmacotherapeutische categorie: overige immunosuppressiva.
ATC-code: L04 AX04.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van lenalidomide omvat antineoplastische, anti-angiogene, pro-erytropoëtische en immunomodulerende eigenschappen.Lenalidomide remt met name de proliferatie van specifieke hematopoëtische tumorcellen (inclusief kankerplasmacellen van de MM en die met chromosoom 5-deletie). verbetert T-cel-gemedieerde immuniteit en natural killer (NK)-cellen en verhoogt het aantal NKT-cellen; remt angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren; verhoogt de productie van foetaal hemoglobine door CD34+ hematopoëtische stamcellen en remt de productie van pro-inflammatoire cytokines (bijv. TNF-α en IL-6) door monocyten.
Bij MDS met een geïsoleerde 5q-deletie-anomalie is aangetoond dat lenalidomide de abnormale kloon selectief remt, waardoor de apoptose van Del (5q)-cellen toeneemt.
Lenalidomide bindt direct aan cereblon, een component van een cullin-RING E3-ubiquitine-ligase-enzymcomplex, dat het deoxyribonucleïnezuur (DNA)-schadebindend eiwit 1 (DDB1,DNA-schade-bindend eiwit-1), ruim 4 (CUL4) en ruimingsregelaar 1 (Roc1). In aanwezigheid van lenalidomide bindt het cereblon aan de substraateiwitten Aiolos en Ikaros, die lymfoïde transcriptiefactoren zijn, waardoor ze alomtegenwoordig worden en vervolgens worden afgebroken, met als gevolg cytotoxische en immunomodulerende effecten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Lenalidomide is geëvalueerd in twee fase III-onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom en in twee fase III-onderzoeken bij recidiverend refractair multipel myeloom, zoals hieronder beschreven.
Mij En L of m een nieuw gediagnosticeerde multiple
Lenalidomide in combinatie met dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werden beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerd, open-label, driearmig fase III-onderzoek (MM-020) bij patiënten van 65 jaar of ouder of, indien jonger dan 65 jaar, die kwamen niet in aanmerking voor stamceltransplantatie vanwege de beslissing van de patiënt of het niet beschikbaar zijn van stamceltransplantatie om kosten of andere redenen. De studie (MM-020) vergeleek lenalidomide en dexamethason (Rd) toegediend voor 2 verschillende behandelingsduren (bijv. tot ziekteprogressie [Rd-arm] of tot achttien cycli van 28 dagen [72 weken, Rd18-arm]) met melfalan, prednison en thalidomide (MPT) gedurende maximaal twaalf cycli van 42 dagen (72 weken). Patiënten werden gerandomiseerd (1: 1: 1) naar een van de 3 behandelarmen. Bij randomisatie werden patiënten gestratificeerd naar leeftijd (≤ 75 jaar vs> 75 jaar), stadium (ISS stadia I en II vs stadium III) en land.
Patiënten in de Rd- en Rd18-armen kregen lenalidomide 25 mg eenmaal daags op dag 1 tot en met 21 van cycli van 28 dagen, volgens de protocolarm. Dexamethason 40 mg werd eenmaal daags toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 van elke 28-daagse behandelcyclus. De startdosering en het regime voor Rd en Rd18 werden aangepast aan leeftijd en nierfunctie (zie rubriek 4.2).Patiënten >75 jaar kregen een dexamethasondosis van 20 mg eenmaal daags op dag 1, 8, 15 en 22 van elke 28-daagse behandelingscyclus Alle patiënten ondergingen antistollingsprofylaxe (heparine met laag molecuulgewicht, warfarine, heparine, lage dosis aspirine) tijdens het onderzoek.
Het primaire werkzaamheidseindpunt in het onderzoek was progressievrije overleving (Progressie Gratis overleving, PFS). In totaal namen 1623 patiënten deel aan het onderzoek: 535 patiënten gerandomiseerd naar Rd, 541 patiënten gerandomiseerd naar Rd18 en 547 patiënten gerandomiseerd naar MPT. De demografische en ziektegerelateerde kenmerken van de patiënt waren bij aanvang goed in evenwicht over alle drie de armen. Over het algemeen hadden de proefpersonen een gevorderde ziekte: van de totale onderzoekspopulatie bevond 41% zich in ISS-stadium III, 9% had een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring [CLcr]
In een bijgewerkte analyse van PFS, PFS2 en algehele overleving (OS) met gebruikmaking van de afsluitdatum van 3 maart 2014, waarbij de mediane follow-uptijd voor alle overlevende proefpersonen 45,5 maanden was, worden de resultaten van het onderzoek weergegeven in Tabel 5.
Tabel 5: Samenvatting van algemene werkzaamheidsgegevens
AMT = anti-myeloomtherapie; BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = volledig antwoord; d = lage dosis dexamethason; HR = risicoverhouding; IMWG = Internationale Myeloom Werkgroep; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; maximaal = maximaal; min = minimaal; NS = niet in te schatten; OS = totale overleving; P = prednison; PFS = progressievrije overleving; PR = gedeeltelijke respons; R = lenalidomide; Rd = Rd toegediend tot gedocumenteerde ziekteprogressie; Rd18 = Rd toegediend gedurende ≥ 18 cycli; SE = standaardfout; T = thalidomide; VGPR = optimale partiële respons; versus = versus.
a De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting.
b 95% BI over de mediaan.
c Gebaseerd op het Cox-model voor proportionele gevaren, waarbij de gevarenfuncties van de aangegeven behandelarmen worden vergeleken.
d De p-waarde is gebaseerd op de niet-gestratificeerde log rank-test van de verschillen in Kaplan-Meier-curves tussen de aangegeven behandelarmen.
e Verkennend eindpunt (PFS2)
f De mediaan is de univariate statistiek zonder truncatiecorrectie.
g Verbeterde beoordeling van de beoordeelde respons tijdens de behandelfase van het onderzoek (voor de definities van elke responscategorie Data cut-off date = 24 mei 2013).
h Sluitingsdatum = 24 mei 2013
Lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison, gevolgd door onderhoudsmonotherapie, bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie
De veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide (MPR) werden geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, driearmig fase III-onderzoek (MM-015) bij patiënten van 65 jaar en ouder en met serumcreatinine (75 jaar) en stadium (ISS fasen I en II versus fase III).
Deze studie onderzocht het gebruik van MMR-combinatietherapie (melfalan 0,18 mg/kg oraal op dag 1-4 van herhaalde cycli van 28 dagen; prednison 2 mg/kg oraal op dag 1-4 van herhaalde cycli van 28 dagen; en lenalidomide 10 mg / dag oraal op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen), voor inductietherapie, tot maximaal 9 cycli. Patiënten die 9 cycli hadden voltooid of die de 9 cycli niet konden voltooien vanwege intolerantie, schakelden over op onderhoudsmonotherapie, gestart met lenalidomide 10 mg oraal op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen, tot ziekteprogressie
Het primaire werkzaamheidseindpunt in het onderzoek was progressievrije overleving (PFS).In totaal werden 459 patiënten in het onderzoek geïncludeerd: 152 patiënten gerandomiseerd naar MMR + R, 153 patiënten gerandomiseerd naar MMR + p en 154 patiënten gerandomiseerd naar MPp + p Demografische en ziektegerelateerde kenmerken van de patiënt waren bij aanvang goed in evenwicht in alle drie de armen, met name ongeveer 50% van de patiënten die in elke arm waren opgenomen, had de volgende kenmerken: ISS-stadium III en creatinineklaring
In een "analyse van PFS, PFS2 en OS met behulp van de afsluitdatum van april 2013, waarvoor de mediane follow-uptijd voor alle overlevende proefpersonen 62,4 maanden was, worden de onderzoeksresultaten weergegeven in Tabel 6. .
Tabel 6: Samenvatting van algemene werkzaamheidsgegevens
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = volledig antwoord; HR = risicoverhouding; M = melfalan; NS = niet in te schatten; OS = totale overleving; p = placebo; P = prednison;
PD = progressieve ziekte; PR = gedeeltelijke respons; R = lenalidomide; SD = stabiele ziekte; VGPR = optimale partiële respons.
a De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting.
¤ PFS2 (een verkennend eindpunt) werd voor alle patiënten (ITT) gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot aanvang van derdelijns antimyeloomtherapie of overlijden door welke oorzaak dan ook, voor alle gerandomiseerde patiënten
Ondersteunende onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Een open-label, gerandomiseerde, multicenter fase III-studie (ECOG E4A03) werd uitgevoerd bij 445 patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom; 222 patiënten werden gerandomiseerd naar de arm met lenalidomide/dexamethason met lage dosis en 223 werden gerandomiseerd naar de arm met lenalidomide/dexamethason met standaarddosering. Patiënten gerandomiseerd in de arm met lenalidomide/standaarddosis dexamethason kregen lenalidomide 25 mg/dag op dag 1 tot 21, elke 28 dagen, plus dexamethason 40 mg/dag op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 op 20, elke 28 dagen, voor de eerste vier cycli. Patiënten gerandomiseerd naar de arm met lenalidomide/dexamethason met een lage dosis kregen lenalidomide 25 mg/dag op dag 1 tot 21, elke 28 dagen, plus een lage dosis dexamethason 40 mg/dag op dag 1, 8, 15 en 22, elke 28 dagen . In de groep met lenalidomide/dexamethason met een lage dosis kregen 20 patiënten (9,1%) ten minste één dosisonderbreking, vergeleken met 65 patiënten (29,3%) in de groep met lenalidomide/dexamethason met standaarddosering.
In een post-hocanalyse werd de laagste mortaliteit waargenomen in de arm met lenalidomide/dexamethason met lage dosis, 6,8% (15/220), vergeleken met de arm met lenalidomide/dexamethason met standaarddosering 19,3% (43/223), in de groep met nieuw gediagnosticeerde multipele myeloompatiëntenpopulatie, met een mediane follow-up van 72,3 weken.
Bij een langere follow-up neemt het verschil in algehele overleving ten gunste van een lage dosis lenalidomide/dexamethason echter af.
Multipel myeloom met ten minste één eerdere therapie
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werden beoordeeld in twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoeken met parallelle groepen (MM-009 en MM-010) van lenalidomide in combinatie met dexamethason versus monotherapie met dexamethason bij eerder behandelde patiënten met multipel myeloom Van de 353 patiënten die deelnamen aan onderzoeken MM-009 en MM-010 die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, was 45,6% 65 jaar of ouder. Van de 704 patiënten die werden geëvalueerd in onderzoeken MM-009 en MM-010 was 44,6% 65 jaar of ouder waren.
In beide onderzoeken kregen patiënten in de lenalidomide/dexamethason (len/des)-groep eenmaal daags 25 mg lenalidomide oraal op dag 1 tot 21 en eenmaal daags een identiek uitziende placebocapsule dag 22 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen Patiënten in de placebo/dexamethason (placebo/des)-groep nam 1 capsule placebo op dag 1 tot 28 van elke 28-daagse cyclus. Patiënten in beide groepen namen eenmaal daags 40 mg dexamethason oraal op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en
17 tot 20 van elke cyclus van 28 dagen, gedurende de eerste 4 therapiecycli. Na de eerste 4 therapiekuren werd de dosis dexamethason verlaagd tot eenmaal daags oraal 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen. In beide onderzoeken moest de behandeling worden voortgezet tot ziekteprogressie In beide onderzoeken waren aanpassingen van de dosering toegestaan. gebaseerd op klinische en laboratoriumbevindingen.
Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de tijd tot ziekteprogressie (TTP, tijd voor progressie). In onderzoek MM-009 werden in totaal 353 patiënten geëvalueerd: 177 in de lenalidomide/dexamethason-groep en 176 in de placebo/dexamethason-groep. In onderzoek MM-010 werden in totaal 351 patiënten geëvalueerd: 176 in de lenalidomide/dexamethason-groep en 175 in de placebo/dexamethason-groep.
In beide onderzoeken hadden de groepen met lenalidomide/dexamethason en placebo/dexamethason vergelijkbare initiële demografische en ziektegerelateerde kenmerken. Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 63 jaar, met een vergelijkbare verhouding tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.Oosterse coöperatieve oncologiegroep), waren zowel het aantal als het type eerdere therapieën vergelijkbaar in beide groepen.
analyses tussentijds vooraf gepland voor beide onderzoeken toonden aan dat de combinatietherapie met lenalidomide/dexamethason een statistisch significante verbetering liet zien (p
Er is een uitgebreide follow-up werkzaamheidsanalyse uitgevoerd voor een mediaan van 130,7 weken.Tabel 7 toont de resultaten van de follow-up werkzaamheidsanalyses - gezamenlijke onderzoeken MM-009 en MM-010.
In deze gepoolde uitgebreide follow-upanalyse was de mediane TTP 60,1 weken (95% BI: 44,3; 73,1) bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason (N = 353) vergeleken met de mediaan van 20, 1 week (95% BI: 17,7, 20,3) bij patiënten die werden behandeld met placebo/dexamethason (N = 351). De mediane progressievrije overleving was 48,1 weken (95%-BI: 36,4; 62,1) bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason vergeleken met een mediane tijd van 20,0 weken (95%-BI: 16, 1, 20,1) bij patiënten die werden behandeld met placebo/dexamethason . De mediane duur van de behandeling was 44,0 weken (min: 0,1, max: 254,9) voor lenalidomide/dexamethason en 23,1 weken (min: 0,3, max: 238,1) voor placebo/dexamethason. In beide onderzoeken waren de volledige responspercentages (CR, volledige reactie), gedeeltelijke respons (PR, gedeeltelijke reactie) en de algehele respons (CR + PR) in de lenalidomide/dexamethasongroep bleven significant hoger dan in de dexamethason/placebogroep. De mediane totale overleving in de uitgebreide follow-upanalyse van de gezamenlijke onderzoeken is 164,3 weken (95% BI: 145,1; 192,6) bij patiënten behandeld met lenalidomide/dexamethason vergeleken met 136,4 weken (95% BI: 113,1; 161,7) bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason Ondanks het feit dat 170 van de 351 patiënten gerandomiseerd naar placebo/dexamethason behandeling met lenalidomide therapie kregen na ziekteprogressie of na blindheid, toonde de gepoolde algehele overlevingsanalyse een statistisch significant overlevingsvoordeel aan voor de lenalidomide/dexamethason-groep vergeleken met de placebo / dexamethasongroep (gevarenverhouding: = 0,833, 95% BI = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabel 7: Samenvatting van resultaten van werkzaamheidsanalyses op afsluitdatum voor verlengde follow-up - Gezamenlijke onderzoeken MM-009 en MM-010 (respectievelijke afsluitdatums: 23 juli 2008 en 2 maart 2008)
a: Tweezijdige univariate analyse waarbij overlevingscurven tussen behandelingsgroepen worden vergeleken. b: Tweezijdige chikwadraattoets met continuïteitscorrectie.
Myelodysplastische syndromen
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werden geëvalueerd bij patiënten met transfusie-afhankelijke anemie als gevolg van myelodysplastische syndromen met laag of middelmatig-1 risico geassocieerd met cytogenetische afwijking met 5q-deletie, met of zonder andere cytogenetische afwijkingen, in twee hoofdonderzoeken: een fase III, multicenter , gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 3-armige, orale lenalidomide-studie met twee doses (10 mg en 5 mg) versus placebo (MDS-004), en een fase II, multicenter, eenarmige, open label, op lenalidomide (10 mg) (MDS-003).
De onderstaande resultaten vertegenwoordigen de intent-to-treat-populatie die is bestudeerd in MDS-003 en MDS-004; resultaten voor de subpopulatie met geïsoleerde 5q-deletie worden afzonderlijk weergegeven (zie rubriek 4.1 voor de goedgekeurde indicatie).
In onderzoek MDS-004, waarin 205 patiënten gelijkelijk werden gerandomiseerd naar behandeling met lenalidomide 10 mg, 5 mg of placebo, bestond de primaire werkzaamheidsanalyse uit het vergelijken van de responspercentages voor de onafhankelijkheid van transfusies in de lenalidomide 10 mg-armen en 5 mg vergeleken met de placebo arm (dubbelblinde fase van 16 tot 52 weken en open-label fase tot in totaal 156 weken) Bij patiënten die na 16 weken geen milde erytroïde respons vertoonden, werd de behandeling stopgezet. ten minste een milde erytroïde respons kon de behandeling voortzetten tot erytroïde recidief, ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit na 16 weken behandeling mochten ze overschakelen van placebo naar 5 mg lenalidomide of doorgaan met behandeling met lenalidomide in een hogere dosis (5 mg tot 10 mg).
In onderzoek MDS-003, waarin 148 patiënten werden behandeld met lenalidomide in een dosis van 10 mg, bestond de primaire werkzaamheidsanalyse uit een evaluatie van de werkzaamheid van behandelingen met lenalidomide bij het bereiken van hematopoëtische verbetering bij proefpersonen met myelodysplastische syndromen. 1.
Tabel 8: Samenvatting van werkzaamheidsresultaten - MDS-004 (dubbelblinde fase) en MDS-003, intent-to-treat-populatie
† Proefpersonen behandeld met lenalidomide 10 mg op 21 van de 28-daagse cyclus
†† Proefpersonen behandeld met lenalidomide 5 mg op 28 van de 28-daagse cyclus
* De meeste patiënten in de placebogroep stopten met dubbelblinde behandeling wegens gebrek aan werkzaamheid na 16 weken behandeling, voordat ze de open-labelfase ingingen
#Geassocieerd met een toename van Hgb van ≥ 1 g / dL
∞ Niet bereikt (mediaan werd niet bereikt)
In onderzoek MDS-004 bereikte een significant hoger percentage patiënten met myelodysplastische syndromen het primaire eindpunt van transfusie-onafhankelijkheid (> 182 dagen) met lenalidomide 10 mg, vergeleken met placebo (55,1% vs. 6,0%) van de 47 patiënten met cytogenetische afwijking .
Del (5q) geïsoleerd en behandeld met 10 mg lenalidomide, 27 patiënten (57,4%) bereikten onafhankelijkheid van erytrocytentransfusies.
De mediane tijd tot transfusie-onafhankelijkheid in de lenalidomide 10 mg-arm was 4,6 weken. De mediane duur van transfusie-onafhankelijkheid werd in geen van de behandelingsarmen bereikt, maar zal naar verwachting meer dan 2 jaar bedragen voor behandelde personen. met lenalidomide. De mediane toename van hemoglobine (Hgb) vanaf baseline in de 10 mg-arm was 6,4 g/dL.
Aanvullende onderzoekseindpunten waren cytogenetische respons (grote en kleine cytogenetische responsen werden waargenomen bij respectievelijk 30,0% en 24,0% van de proefpersonen in de 10 mg-arm), beoordeling van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) en progressie naar acute myeloïde leukemie. De resultaten van de cytogenetische respons en HRQoL waren consistent met de resultaten van het primaire eindpunt en waren in het voordeel van behandeling met lenalidomide boven placebo.
In onderzoek MDS-003 bereikte een hoog percentage patiënten met myelodysplastische syndromen transfusie-onafhankelijkheid (> 182 dagen) met lenalidomide 10 mg (58,1%). De mediane tijd tot transfusie-onafhankelijkheid was 4,1 weken De mediane duur van transfusie-onafhankelijkheid was 114,4 weken De mediane toename van hemoglobine (Hgb) was 5,6 g/dl.
Grote en kleine cytogenetische responsen werden waargenomen bij respectievelijk 40,9% en 30,7% van de proefpersonen.
Een groot percentage van de proefpersonen die deelnamen aan MDS-003 (72,9%) en MDS-004 (52,7%) was eerder behandeld met erytropoëse-stimulerende middelen.
Mantelcellymfoom
De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide bij patiënten met mantelcellymfoom werden geëvalueerd in een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase II-onderzoek versus monotherapie naar keuze van de onderzoeker bij patiënten die ongevoelig waren voor het laatste regime of bij wie één tot drie recidieven waren opgetreden ( Studie MCL-002).
Patiënten van ten minste 18 jaar oud met histologisch bevestigd mantelcellymfoom en meetbare ziekte op CT werden geïncludeerd. Patiënten moesten een adequate voorafgaande behandeling hebben gekregen met ten minste één eerdere combinatiechemotherapie. Bovendien moesten patiënten bij inclusie van de studie niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie en/of transplantatie. Patiënten werden 2: 1 gerandomiseerd naar lenalidomide of de controle-arm. De keuze van de onderzoeker voor de behandeling werd eerder bepaald. van randomisatie en bestond uit monotherapie met chloorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine of gemcitabine.
Lenalidomide werd oraal toegediend in een dosis van 25 mg eenmaal daags gedurende de eerste 21 dagen (G1 tot G21) van herhaalde cycli van 28 dagen tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten met matige nierinsufficiëntie zouden een lagere startdosis lenalidomide (10 mg per dag) krijgen met hetzelfde schema.
De demografische gegevens bij baseline waren vergelijkbaar tussen de lenalidomide- en de controlegroep. Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 68,5 jaar, met een vergelijkbare verhouding van mannelijke tot vrouwelijke patiënten. Zowel de ECOG-prestatiestatus als het aantal eerdere therapieën waren vergelijkbaar in beide groepen.
Het primaire werkzaamheidseindpunt in MCL-002 was progressievrije overleving (PFS).
De werkzaamheidsresultaten voor de Intent-to-Treat (ITT)-populatie werden beoordeeld door de Independent Review Commission (Onafhankelijke beoordelingscommissie, IRC) en worden weergegeven in de onderstaande tabel.
Tabel 9: Samenvatting van werkzaamheidsresultaten - MCL-002-onderzoek, intent-to-treat-populatie
BI = betrouwbaarheidsinterval; CRR = volledig responspercentage; CR = volledig antwoord; CRu = volledig antwoord niet bevestigd; DMC = data monitoring commissie; ITT = intent-to-treat; HR = risicoverhouding; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantelcellymfoom Internationale Prognostische Index; NP = niet relevant; ORR = algemeen responspercentage; PD = progressieve ziekte; PFS = progressievrije overleving; PR = gedeeltelijke respons; SCT = stamceltransplantatie; SD = stabiele ziekte; SE = standaardfout.
a De mediaan is gebaseerd op de KM-schatting.
b Het bereik werd berekend als 95% BI met betrekking tot de mediane overlevingstijd.
e Het gemiddelde en de mediaan zijn de univariate statistieken zonder truncatiecorrectie.
d Stratificatievariabelen omvatten de tijd vanaf de diagnose tot de eerste dosis (
e Sequentiële tests waren gebaseerd op een gewogen gemiddelde van de log rank-teststatistiek, met behulp van de niet-gestratificeerde log rank-test voor het vergroten van de steekproefomvang en de niet-gestratificeerde log rank-test van de primaire analyse. De gewichten zijn gebaseerd op de gebeurtenissen die zijn waargenomen op de datum van de derde bijeenkomst van de RCD en zijn gebaseerd op het verschil tussen de waargenomen gebeurtenissen en de verwachte gebeurtenissen op het moment van de primaire analyse.
De bijbehorende sequentiële HR en het bijbehorende 95% BI worden weergegeven.
In onderzoek MCL-002 bij de ITT-populatie was er binnen 20 weken een algemene duidelijke toename van het aantal sterfgevallen in de lenalidomide-arm, 22/170 (13%), vergeleken met 6/84 (7%) in de controle-arm. Bij patiënten met een hoge tumorlast waren de overeenkomstige cijfers 16/81 (20%) en 2/28 (7%) (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Revlimid in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor multipel myeloom, myelodysplastische syndromen en mantelcellymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over " pediatrisch gebruik).
05.2 "Farmacokinetische eigenschappen -
Lenalidomide heeft een asymmetrisch koolstofatoom; daarom bestaat zijn molecuul in de optisch actieve vormen S (-) en R (+). Lenalidomide wordt geproduceerd als een racemisch mengsel. Lenalidomide is over het algemeen beter oplosbaar in organische oplosmiddelen, maar vertoont een maximale oplosbaarheid in 0,1 N HCl-oplossing.
Absorptie
Lenalidomide wordt snel geabsorbeerd na orale toediening bij gezonde vrijwilligers, in nuchtere toestand, waarbij maximale plasmaconcentraties worden bereikt tussen 0,5 en 2 uur na toediening. Bij zowel patiënten als gezonde vrijwilligers is de maximale concentratie (Cmax) en het gebied onder de concentratie-tijdcurve ( AUC) neemt evenredig toe met toenemende dosis Herhaalde doses veroorzaken geen significante accumulatie van het geneesmiddel In plasma is de relatieve concentratie van de S- en R-enantiomeren van lenalidomide respectievelijk ongeveer 56% en 44%.
Gelijktijdige toediening van een calorierijke, vetrijke maaltijd bij gezonde vrijwilligers vermindert de mate van absorptie, wat resulteert in een afname van ongeveer 20% in het gebied onder de AUC en een afname van 50% in plasma Cmax. In de registratieonderzoeken voor multipel myeloom en myelodysplastische syndromen, waarin de veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide werden vastgesteld, werd het geneesmiddel echter toegediend zonder rekening te houden met voedselinname. Daarom kan lenalidomide met of zonder voedsel worden toegediend.
Farmacokinetische populatieanalyses geven aan dat de absorptiesnelheid van oraal lenalidomide vergelijkbaar is bij patiënten met multipel myeloom, patiënten met myelodysplastische syndromen en patiënten met mantelcellymfoom.
Verdeling
In vitro, 14C-gelabeld lenalidomide bindt slecht aan plasma-eiwitten, met een gemiddelde waarde van respectievelijk 23% en 29% bij patiënten met multipel myeloom en gezonde vrijwilligers.
Lenalidomide is aanwezig in sperma (
Biotransformatie en eliminatie
De resultaten van uitgevoerde onderzoeken naar het metabolisme bij mensen in vitro wijzen erop dat lenalidomide niet wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen, wat suggereert dat toediening van lenalidomide samen met geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen remmen, waarschijnlijk geen metabole geneesmiddelinteracties bij de mens zal veroorzaken. in vitro geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A of UGT1A1. Daarom is het onwaarschijnlijk dat lenalidomide klinisch relevante geneesmiddelinteracties veroorzaakt bij gelijktijdige toediening met substraten van deze enzymen.
Opleiding in vitro geven aan dat lenalidomide geen substraat is van humaan borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), multidrug-resistentie-eiwit (MRP)-transporters MRP1, MRP2 of MRP3, organische aniontransporters (OAT) OAT1 en OAT3, polypeptide-organisch aniontransporteiwit (OATP) OATP1B1, organisch kationtransporters (OCT) OCT1 en OCT2, medicijn- en toxine-extrusie-eiwit (MATE) MATE1 en nieuwe organische kationtransporters (OCTN) OCTN1 en OCTN2.
Opleiding in vitro geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op de humane galzoutexportpomp (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 en OCT2.
Het grootste deel van lenalidomide wordt uitgescheiden door excretie via de urine.De bijdrage van de renale excretie aan de totale klaring bij proefpersonen met een normale nierfunctie was 90%, terwijl 4% van lenalidomide via de feces werd uitgescheiden.
Lenalidomide wordt slecht gemetaboliseerd, dus 82% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.Hydroxy-lenalidomide en N-acetyl-lenalidomide vertegenwoordigen respectievelijk 4,59% en 1,83% van de uitgescheiden dosis.De renale klaring van lenalidomide overschrijdt de glomerulaire filtratiesnelheid, dus het wordt in ieder geval tot op zekere hoogte actief uitgescheiden.
Bij doses van 5 tot 25 mg/dag is de plasmahalfwaardetijd ongeveer 3 uur bij gezonde vrijwilligers en varieert van 3 tot 5 uur bij patiënten met multipel myeloom, myelodysplastische syndromen of mantelcellymfoom.
Oudere patiënten
Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd om de farmacokinetiek van lenalidomide bij oudere patiënten te evalueren. Farmacokinetische populatieanalyses omvatten patiënten in de leeftijd van 39 tot 85 jaar en gaven aan dat leeftijd geen invloed heeft op de klaring (plasmaconcentratie) van lenalidomide Aangezien oudere patiënten een grotere kans hebben op een verminderde nierfunctie, wordt aanbevolen voorzichtigheid in acht te nemen bij de keuze van de dosis en controle van de nierfunctie wordt aanbevolen als voorzorgsmaatregel.
Nierfalen
De farmacokinetiek van lenalidomide is onderzocht bij proefpersonen met nierinsufficiëntie veroorzaakt door niet-maligne ziekten. In deze studie werden twee methoden gebruikt voor de classificatie van de nierfunctie: de creatinineklaring in de urine gemeten over 24 uur en de creatinineklaring geschat met de formule van Cockcroft-Gault. De resultaten geven aan dat naarmate de nierfunctie afneemt (de halfwaardetijd van lenalidomide nam toe van ongeveer 3,5 uur bij proefpersonen met een creatinineklaring > 50 ml/min tot meer dan 9 uur bij proefpersonen met een verminderde nierfunctie
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetische populatieanalyses omvatten patiënten met lichte leverinsufficiëntie (N = 16, totaal bilirubine > 1 tot ≤ 1,5 x ULN (Upper Limit of Normal) of AST > ULN) en geven aan dat "milde leverinsufficiëntie geen invloed heeft op de klaring (plasmaconcentratie) van lenalidomide Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis.
Andere intrinsieke factoren
Farmacokinetische populatieanalyses geven aan dat lichaamsgewicht (33-135 kg), geslacht, ras en type hematologische maligniteit (MM, MDS of MCL) geen klinisch relevant effect hebben op de klaring van lenalidomide bij volwassen patiënten.
05.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek -
Er is een embryo-foetale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij apen die werden behandeld met lenalidomide in doses variërend van 0,5 tot 4 mg/kg/dag. De resultaten van deze studie gaven aan dat lenalidomide uitwendige misvormingen veroorzaakt, waaronder niet-octrooieerde anale opening en misvormingen van de bovenste en onderste ledematen (delen van de ledematen die gekromd, verkort, misvormd, slecht geroteerd en/of afwezig zijn, oligo- en/of polydactylie) bij het nageslacht van vrouwelijke apen die het medicijn kregen tijdens de dracht.
Verschillende viscerale effecten zijn ook waargenomen bij individuele foetussen (verkleuring, rode haarden in verschillende organen, kleine kleurloze massa boven de atrioventriculaire klep, kleine galblaas, misvormd diafragma).
Lenalidomide vertoont een potentieel risico op acute toxiciteit; bij knaagdieren waren de minimale letale doses na orale toediening> 2.000 mg/kg/dag. Herhaalde orale toediening van 75, 150 en 300 mg/kg/dag gedurende maximaal 26 weken resulteerde in een omkeerbare, aan de behandeling gerelateerde toename van nierbekkenmineralisatie bij ratten, voornamelijk vrouwtjes, bij alle dosisniveaus. Het niveau van geen waarneembare bijwerkingen (NOAEL, geen waargenomen nadelig effectniveau) werd beschouwd als minder dan 75 mg/kg/dag en is ongeveer 25 keer groter dan de dagelijkse menselijke blootstelling op basis van AUC-waarden. Bij apen veroorzaakte herhaalde orale toediening van 4 en 6 mg/kg/dag gedurende perioden tot 20 weken significante mortaliteit en toxiciteit (duidelijk gewichtsverlies, verminderd aantal witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes, bloedingen in verschillende organen, ontsteking van het maagdarmkanaal, atrofie van het lymfeweefsel en beenmerg). Ook bij apen veroorzaakte herhaalde orale toediening van 1 en 2 mg/kg/dag, gedurende perioden tot 1 jaar, reversibele veranderingen in de cellulariteit van het beenmerg, een lichte vermindering van de myelo-erytroïde celverhouding en thymusatrofie. Een lichte afname van het aantal witte bloedcellen werd waargenomen tot 1 mg/kg/dag, wat overeenkomt met ongeveer dezelfde dosis bij mensen, gebaseerd op AUC-vergelijking.
Mutageniteitsonderzoeken uitgevoerd in vitro (bacteriële mutatie, humane lymfocyten, lymfoom van de muis, transformatie in embryonale cellen van de Syrische hamster) en in vivo (micronucleustest bij ratten) bracht geen geneesmiddelgerelateerde effecten aan het licht, noch op genniveau, noch op chromosoomniveau. Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken uitgevoerd met lenalidomide.
Ontwikkelingstoxiciteit is eerder onderzocht bij konijnen. In deze onderzoeken kregen konijnen oraal 3, 10 en 20 mg/kg/dag lenalidomide. Afwezigheid van de tussenkwab van de longen werd waargenomen bij een dosis van 10 en 20 mg/kg/dag, met een correlatie met de dosis, en buitenbaarmoederlijke nier bij een dosis van 20 mg/kg/dag Hoewel deze aandoeningen werden waargenomen bij een dosis van 20 mg/kg/dag Doseringen die toxisch zijn voor de moeder, kunnen te wijten zijn aan een direct effect Bij doses van 10 en 20 mg/kg/dag zijn ook veranderingen in zacht weefsel en skelet waargenomen bij foetussen.
06.0 FARMACEUTISCHE INFORMATIE -
06.1 Hulpstoffen -
Capsule inhoud
Watervrije lactose
Microkristallijne cellulose
Croscarmellosenatrium
Magnesium stearaat
Capsuleomhulsel
Gelei
Titaandioxide (E171)
Indigokarmijn (E132)
Geel ijzeroxide (E172)
Inkt van de formulering
Schellak
Propyleenglycol
Zwart ijzeroxide (E172)
Kaliumhydroxide
06.2 Incompatibiliteit "-
Niet relevant.
06.3 Geldigheidsduur "-
3 jaar.
06.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren -
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
06.5 Aard van de primaire verpakking en inhoud van de verpakking -
Polyvinylchloride (PVC) / polychloortrifluorethyleen (PCTFE) / aluminiumfolie blisterverpakking met 7 harde capsules.
Verpakking van 21 capsules.
06.6 Instructies voor gebruik en verwerking -
Ongebruikte geneesmiddelen en afvalproducten die van dit geneesmiddel zijn afgeleid, moeten worden weggegooid in overeenstemming met de lokale regelgeving.
07.0 HOUDER VAN DE "VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN" -
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
VK
08.0 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN -
EU / 1/07/391/002
038016022
09.0 DATUM VAN EERSTE VERGUNNING OF VERLENGING VAN DE VERGUNNING -
Datum eerste vergunning: 14 juni 2007
Datum van de meest recente verlenging: 14 juni 2012
10.0 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST -
D.CCE september 2016
11.0 VOOR RADIOPharmaceuticals, VOLLEDIGE GEGEVENS OVER DE INTERNE STRALINGSDOSIMETRIE -
12.0 VOOR RADIODRUGS, VERDERE INSTRUCTIES VOOR UITSLUITENDE VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE -
