Algemeenheid
Progeria is een zeldzame genetische aandoening die snelle veroudering veroorzaakt.
Helaas is er geen remedie voor progeria en de prognose is slecht. Er kunnen echter therapeutische tegenmaatregelen in de praktijk worden gebracht die het leven van patiënten met enkele jaren kunnen verlengen. In de nabije toekomst worden grote stappen voorwaarts verwacht van onderzoek, dat progeria ziet als een studiemodel om menselijke veroudering te begrijpen.
DNA, RNA en eiwitten
Om de oorzaken van progeria te begrijpen, is een kort overzicht van wat DNA, RNA en eiwitten zijn en wat wordt bedoeld met genexpressie een goed idee.
- DNA bevat genetische informatie, dwz genen
- RNA is de transcriptie van genetische informatie in een "eenvoudigere" taal om te vertalen in eiwitten
- Eiwitten zijn de "werkende" vorm van DNA-genen.
Om het genexpressiesysteem goed te laten functioneren, moet het DNA onbeschadigd zijn en moet de vertaling in eiwitten getrouw en foutloos zijn.
Zo is progeria
Progeria (van het Grieks, πρό Œ = vroeg, vroeg; en γῆρας = ouderdom) is een erfelijke kinderziekte die vroegtijdige veroudering veroorzaakt, ook wel het Hutchinson-Gilford-syndroom genoemd.
Getroffen kinderen beginnen al tijdens het eerste levensjaar de eerste tekenen te vertonen. In korte tijd worden de symptomen geleidelijk ernstiger, wat leidt tot de dood van patiënten tijdens de adolescentie.Hoewel zelden, slagen sommige individuen erin de leeftijd van 20 jaar te bereiken.
Progeria verandert niets aan de mentale vermogens van jonge patiënten, die vanuit dit oogpunt precies hetzelfde zijn als hun leeftijdsgenoten.
EPIDEMIOLOGIE
Progeria is een zeer zeldzame ziekte: het treft één kind op elke 8 miljoen nieuwe geboorten. Het lijkt erop dat de bevestigde gevallen momenteel ongeveer honderd zijn. Er wordt echter vermoed dat er over de hele wereld nog 100-150 niet-gediagnosticeerde patiënten zijn.
De meeste getroffen kinderen sterven rond de leeftijd van 13 jaar aan hart- en vaatziekten; hart- en vaatziekten, die verreweg de belangrijkste doodsoorzaken zijn.
WAAROM "PROGERIA STUDEREN?
Progeria, zoals vermeld, heeft een zeer lage incidentie. Het trekt echter de aandacht van verschillende onderzoekers, omdat het als model zou kunnen dienen om te bestuderen hoe normale menselijke veroudering werkt. In dit verband zoeken we naar gemeenschappelijke mechanismen en behandelingen met bevredigende resultaten.
Oorzaken
Achtergrond: Een genetische ziekte, zoals progeria, wordt veroorzaakt door de mutatie van een van de vele genen waaruit DNA bestaat. Wanneer een gen gemuteerd is, produceert het een abnormaal eiwit in plaats van het normale gezonde. Als het aangetaste eiwit levensvatbaar is, brengen de effecten van deze mutatie het leven van het betrokken organisme in gevaar.
De onderzoekers ontdekten dat het gen dat verantwoordelijk is voor progeria de zogenaamde LMNA is. Het LMNA-gen bevindt zich op chromosoom 1 en produceert een eiwit dat lamina A wordt genoemd.
Figuur: Vergelijking tussen de celkernen van een gezonde cel (boven) en een cel zonder lamina A (onder). Van http://it.wikipedia.org/wiki/Progeria
WAT IS LAMINA A, WELKE FUNCTIES VOERT HET UIT?
Lamin A-eiwit biedt essentiële structurele ondersteuning aan de celkern. Zonder dit krijgt de kern een ander, vervormd uiterlijk. Een vervormde kern, die de ondersteuning mist die wordt geboden door lamina A, beïnvloedt veel vitale functies van de cel, zoals mitose.
LAMINA A EN PROGERIA
Bij patiënten met progeria heeft lamina A een klein verschil met lamina A bij een gezond persoon. Het verschil betreft slechts één aminozuur: dit kleine detail is voldoende om dramatische omstandigheden vast te stellen.
Hieronder vindt u een uitgebreid informatieblad, bedoeld voor lezers die willen weten wat er precies met blad A gebeurt.
Uitgebreid informatieblad
In progeria heeft gemuteerde lamina A een ander aminozuur op positie 1824 dan gezonde lamina A. In plaats van een cytosine, is c' een thymine. Dit kleine verschil is genoeg om de rijping van het eiwit zelf te veranderen. Inderdaad, lamina A, eerder die op de kern werken, moeten kleine structurele aanpassingen ondergaan, fundamenteel om het functioneel te maken.
Een dergelijke aanpassing is de binding van het eiwit aan een molecuul, farnesyl genaamd. Bij gezonde lamina A is de binding tijdelijk en wordt farnesyl verwijderd, bij gemuteerd lamina A blijft farnesyl aan het eiwit gebonden.
Lamina A en farnesyl vormen, als ze verenigd blijven, een abnormaal eiwit, dat precies progerine wordt genoemd, omdat het progeria bepaalt.
WANNEER GEBEURT DE MUTATIE? WORDT PROGERIA VERSTUREN DOOR OUDERS?
Omdat het een genetische ziekte is, is het de vraag of progeria ook een erfelijke ziekte is. Welnu, er verscheen een studie uit 2003 over Natuur, getuigde dat progeria ontstaat als gevolg van een spontane mutatie, die een gameet (eicel of zaadcel) of een embryo in de vroege stadia aantast. Daarom zijn de ouders gezond, geen dragers. Deze gebeurtenis wordt in de genetica mutatie genoemd de nieuwe.
Aan de andere kant kan het ook niet anders: de meeste patiënten overlijden in de adolescentie, nog voordat ze kinderen kunnen krijgen.
Symptomen, tekenen en complicaties
Voor meer informatie: Progeria Symptomen
De eerste symptomen van progeria verschijnen vlak na de geboorte, binnen de eerste twaalf maanden van het leven. Ze bestaan uit:
- Vertraagde groei
- sclerodermie
Over een paar jaar wordt het symptomatologische beeld voltooid met het verschijnen van de volgende pathologische manifestaties:
- Klein en smal gezicht
- Hoofd groot en niet in verhouding tot het gezicht
- snavelneus
- Prominente ogen
- Haaruitval, wimpers en wenkbrauwen (totale alopecia areata)
- Dunne lippen
- Kleine, verlaagde kaak (micrognathy)
- Duidelijke aderen
- Hoge stemgeluid
- Abnormaal en vertraagd tandjes krijgen
- Afname van spierspanning en lichaamsvet
- Gewrichts-stijfheid
- heup dislocatie
- Insuline-resistentie
- Aritmieën
COMPLICATIES
Patiënten met progeria worden onvermijdelijk geconfronteerd met verschillende complicaties. In feite ontstaan cardiovasculaire problemen, atherosclerose, nierinsufficiëntie, verlies van gezichtsvermogen en progressieve musculoskeletale degeneratie. De getroffenen zijn kwetsbaar en kunnen niet dezelfde motorische activiteiten uitvoeren als hun leeftijdsgenoten.
De belangrijkste doodsoorzaak, die optreedt tijdens de adolescentie, houdt vooral verband met hart- en vaataandoeningen (meer dan 90% van de sterfgevallen).
In tegenstelling tot wat men zou denken, is vroegtijdige veroudering niet bepalend voor een bepaalde aanleg voor tumoren of neurodegeneratieve ziekten, typisch voor ouderdom.
Congestief hartfalen
Hartinfarct
Coronaire insufficiëntie
DEPRESSIE
Zoals we in het begin al zeiden, vertoont de patiënt met progeria geen mentale retardatie: hij is, vanuit het oogpunt van hersenontwikkeling, zoals zijn leeftijdsgenoten. De patiënt is helder en is zich daarom nog meer bewust van de fysieke verschillen tussen hem en kinderen van dezelfde leeftijd.Dit maakt het nog moeilijker om de situatie en het onvermijdelijke lot dat de getroffen persoon zal tegenkomen te accepteren.Hieruit komen depressie en een gevoel van sterke morele moedeloosheid voort.
Diagnose
De diagnose van progeria is gebaseerd op de observatie van de arts van de karakteristieke tekenen van de ziekte. Algemeen:
- Groei vertraagd
- Totale alopecia areata
- De verharding van de huid aan de uiteinden van het lichaam (sclerodermie)
Voor ondubbelzinnige bevestiging kan de arts de patiënt onderwerpen aan een genetische test, die de aan- of afwezigheid van mutaties in het LMNA-gen evalueert.
Therapie
Helaas is er geen specifieke behandeling voor progeria. Onderzoekers werken echter hard aan de ontwikkeling van een medicijn, bekend als een "farnesyltransferaseremmer" (FTI), dat waardevolle resultaten lijkt te leveren (zie het hoofdstuk gewijd aan het onderzoek).
In afwachting van verdere ontwikkelingen zijn de enige therapeutische maatregelen die vandaag haalbaar zijn, gericht op:
- Verminder de ernst van symptomen en complicaties
- Verleng de levensduur van patiënten met een paar jaar
Hart- en vaatziekten verdienen de grootste aandacht van de behandelend arts. Deze moeten dagelijks worden gecontroleerd.
Ook fysiotherapie, een zorgvuldige voeding en de morele steun van een psychotherapeut zijn erg belangrijk.
BEHANDELING VAN CARDIOVASCULAIRE AANDOENINGEN
Voor sommige patiënten kan het van vitaal belang zijn om een bypassoperatie en angioplastiek van de kransslagader te ondergaan. Op deze manier wordt de bloedcirculatie van het hart bevorderd en wordt de mogelijkheid van een hartinfarct vermeden, zij het tijdelijk.
We raden ook aan lage doses aspirine, statines en anticoagulantia te nemen.
GROEI BEVORDEREN
Om de groei van jonge patiënten te bevorderen, wordt soms een therapie op basis van groeihormoon gebruikt. De effecten zijn niet altijd bevredigend.
FYSIOTHERAPIE, FYSIEKE ACTIVITEITEN EN ORTHOPEDISCHE MAATREGELEN
Lichaamsbeweging en fysiotherapie zijn essentieel om het hoofd te bieden aan de toenemende gewrichtsstijfheid en de afname van de spierspanning, die bijvoorbeeld heupluxatie veroorzaakt.
Bovendien resulteert het constante verlies van lichaamsvet in een pijnlijk gevoel in de voeten, vooral als de patiënt lange tijd heeft gelopen. In deze situaties is het erg handig om de patiënt uit te rusten met speciale schoenen, met een "interne vulling die de schokken met de grond absorbeert.
EETPATROON
Patiënten met progeria lijden aan sclerodermie. Daarom profiteren ze van constante hydratatie. Het wordt aanbevolen om regelmatig te drinken, vooral tijdens de warmere seizoenen.
Verder is waargenomen dat spier- en groeitekorten worden verminderd met een constante en hoger dan normale calorie-inname. In dit verband wordt patiënten geadviseerd om de drie canonieke dagelijkse maaltijden te verdelen in verschillende snacks, om een mogelijke vastensituatie te voorkomen.
PSYCHOTHERAPIE
Het wordt gebruikt voor de behandeling van depressie, die de progeria-patiënt heel vaak grijpt.
De psychotherapeut adviseert de familie en de patiënt ook om zich te wenden tot steungroepen die speciaal zijn opgericht om mensen met ongeneeslijke ziekten en hun families te helpen. Op deze locaties wordt, voor zover mogelijk, getracht het ongemak, als gevolg van een onvermijdelijk lot, te verlichten en de naaste verwanten te leren hoe ze het beste met de lijdende persoon kunnen omgaan.
Prognose
De prognose van progeria kan nooit positief zijn, omdat er geen genezing is en behandelingen weinig effect hebben. Sommige mensen profiteren meer dan anderen, waardoor hun leven met een paar jaar wordt verlengd. De dood vindt echter bijna altijd plaats vóór de leeftijd van 20 jaar.
Daarom zijn de genegenheid van familieleden en een gastvrije en geïnformeerde schoolomgeving van fundamenteel belang.
Onderzoek (februari 2014)
De hoop op genezing van progeria wordt vertegenwoordigd door een antitumormiddel, een farnesyltransferaseremmer. Het is ook bekend als Lonafarnib.
Onderzoekers doen hier veel onderzoek naar en het lijkt erop dat dit gunstig is voor het losmaken van de farnesylgroep van lamina A (zie het uitgebreide informatieblad). In diermodellen gaven de experimenten positieve resultaten: het loslaten van de farnesylgroep van lamina A vond plaats en de celkern hervatte zijn normale vorm; ook de muizen waren beter af. In mei 2007 begon fase II van de proef met Lonafarnib bij mensen en er wordt gewacht op de ontwikkelingen.
Bovendien komen er geruststellende resultaten van enkele onderzoeken naar twee geneesmiddelen die al op de markt zijn voor andere doeleinden: pravastatine en zoledronaat. De eerste dient ter verlaging van het cholesterolgehalte, de tweede tegen hypercalciëmie.Toegegeven in combinatie met Lonafarnib lijkt het de link tussen de farnesylgroep en lamina A effectiever te kunnen voorkomen. Zou dit de oplossing kunnen zijn voor progeria?
